无菌模拟灌装工艺验证.pptxVIP

无菌工艺模拟验证 - 培养基灌装试验王新峰QA/QC厂房设施人员灭菌工艺无菌保证培养基灌装HVAC ，水操作规程日常监控 EMPM内容1. 培养基灌装的目的2. 法规要求3. 不同制剂工艺的培养基灌装（液体、冻干产品，干粉分装产品）4. 风险分析5. 实验设计6. 审计要点培养基灌装试验的定义定义 :培养基灌装－采用培养基代替产品，按照正常生产的程序来进行无菌灌装工艺验证。培养基灌装试验目的目的：– 评估在既定无菌生产环境和过程控制条件下生产无菌产品的能力– 证明指定的无菌工艺设计和变更是否可行– 证明无菌工艺过程中的相关操作是否可行– 评估无菌工艺人员的操作水平（资格确认组成部分）– QAR 调查的手段– 证明符合 cCMP 的要求– 发现无菌工艺过程中潜在的微生物污染因素培养基灌装试验应用范围? 无菌药品和生物制剂的生产? 用无菌工艺进行医疗器械，人和动物保健品的生产法规要求 2019GMP?????????????第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。（二）灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（三）灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。其它法规要求? EU– guidelines in Annex 1 to UK cGMP’s– PICS publication PE 002-2 “Recommendation on the Validation of Aseptic Processes”( April 2000 )? USA– “Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing” FDA 1987– Reissued with updates in 2019其它组织要求? PDA Technical Report No 22 “Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products” 2019 (2019 revised)? PDA Technical Report No 36 “Current Practices in the Validation of Aseptic Processing”2019培养基灌装的前提? 洁净室环境达到设计要求 – 通风系统（ HVAC ）的确认? 设备验证状态确认– 生产线设备安装、运行和性能确认– 设备的清洗和消毒 CIP,SIP– 湿热、干热灭菌工艺– 除菌过滤的验证– 容器 / 胶塞密闭性测试（ CCIT ）? 人员培训– 无菌操作，无菌室行为– 无菌更衣资格确认– 无菌环境取样资格确认培养基灌装设计?????????????定义被模拟的工艺定义使用的房间，灌装线和设备使用的容器和密封的类型灌装线的速度灌装数量、批量模拟过程中的干扰和中断的数目和类型参与的人员数目使用的培养基灌装到容器内培养基的体积培养条件，培养温度，培养时间进行的环境监测进行的测试及接受标准选择的最差条件及其原理培养基选择– 适应广谱微生物生长– 较好的澄明度，较小的粘度– 可除菌过滤 \ 灭菌 ( 对于液体产品应采用和产品一致的灭 菌方法 ; 粉末产品应采用经过验证的灭菌方法 )– 在某些情况下应该考虑使用厌氧性培养基– 常用培养基： TSB\FTM– 应进行促生长实验， 5 天培养（应包括惰性物质使用浓度的确认）＜ 100CFUUSP 标准菌株环境分离菌株惰性介质的选择 ( 粉末分装 )? 应采用无菌的惰性填充剂灌装 (PEG 6000,PEG 8000 、甘露醇、乳糖 )? 填充量应该不能抑制微生物生长? 填充在添加液体培养基后，应保证惰性介质全部溶解不同剂型对培养基灌装的要求 液体和冻干制剂 ? 从药液除菌过滤 / 灭菌开始，到完