右兰索拉唑的合成工艺分析.pdfVIP

摘要 子泵抑制剂，用于治疗非糜烂性胃食管返流病引起的胃灼热、糜烂性食管炎(EE)和维 兰索拉唑的右旋对映体。本文合成了右兰索拉唑，并对其合成工艺进行研究，确定了一 条简单可行、收率较高、产品质量符合制剂生产要求的工艺路线，适合工业化生产。 首先对文献报道的4条具有工业化参考价值的合成路线进行分析，总结各合成路线 优缺点。考察了以4一氯．2，3一二甲基吡啶-N．氧化物为起始原料合成右兰拉唑，并最终确 定了以下路线：以4一硝基一2，3．二甲基吡啶-N．氧化物为起始原料，经取代、‘重排、水解 和卤化反应得到化合物24，接着在相转移催化剂的作用下，与2．巯基苯并咪唑发生取 代反应生成硫醚化合物25，然后在钛酸异丙fl旨／L一(+)．酒石酸二乙酯催化体系进行不对称 氧化得到以硫原子为手性中心的右兰索拉唑，总收率为37．5％，纯度99．9％，对映体过 量值为99．9％。小试工艺稳定后，开展了中试放大合成的研究，进一步考察了工艺稳定 性，制备了合格的样品，用于制剂处方的研究。 该路线具有以下创新点，(1)化合物21首先与三氟乙醇发生取代反应，在化合物 结构中提前引入三氟乙氧基，可避免生成难以除去的杂质A，有效提高了产品纯度；(2) 在氯化过程中使用氯化亚砜代替苯磺酰氯，一方面避免产生基因毒性杂质，另一方面提 高了反应的收率； (3)不对称氧化过程中，根据反应机理，探索并确定了合适的催化 剂配比和温度条件，硫醚化合物反应完全，而且过氧化产物一砜化物杂质控制在极低的 水平，粗品只需简单的重结晶操作即可得到纯度和ee值都较高的产品。 关键词： 右兰索拉唑，不对称氧化，中试放大 Abstract name aDual Delansoprazoledelayed-releasecapsules(trade DEXILANT)，withDelayed Release thefirst for formulation，is inhibitorthetreatmentof proton pump with R—enantiomerof theactive esophagitisgoodeffect．Dexlansoprazole，the lansoprazole，is this hasbeen ingredient．In andatthesametimea article，Dexlansoprazole synthesized simple routewith tothe high ofindustrial hasbeen yield，goodqualityup requirements production andthe routeiSsuitableforindustrial developed well． synthetic production Inthis thefour the article，we basisofthefour