抗糖尿病药物通过cdk5抑制肥胖相关的PPARγ磷酸化.docVIP

抗糖尿病药物通过cdk5抑制肥胖相关的PPARγ磷酸化 在小鼠中, 高脂饮食诱导的肥胖能够激活脂肪组织中的细胞周期素依赖性激酶5( Cdk5), 从而使得调控脂肪形成和脂肪细胞基因表达的过氧化物酶体增殖物激活受体??( PPARγ) 第273位的丝氨酸磷酸化。这种修饰并不影响PPARγ的脂肪形成能力, 但导致一系列肥胖相关基因的功能失调和表达变化, 如胰岛素增敏激素，脂联素( adiponectin)的表达减少。Cdk5对PPARγ的磷酸化作用可被具有抗糖尿病作用的PPARγ配体( 如罗格列酮和MRL24)所阻断。这种抑制作用在体内和体外均有效, 且完全不依赖经典的受体转录激活途径。在肥胖病人中, 罗格列酮抑制PPARγ磷酸化与其抗糖尿病作用密切相关。综上所述, 该研究表明Cdk5介导的PPARγ磷酸化可能参与了胰岛素抵抗的发病机制, 同时揭示了通过PPARγ改良抗糖尿病药的可能性。 脂肪组织处于代谢综合征治疗研究的中心地位。过多的身体脂肪被叫做肥胖，可以导致胰岛素抵抗，脂代谢紊乱，2型糖尿病，某些癌症和心血管疾病等。对于联系这一系列病理过程与脂肪组织生物学的分子机制的研究，具有最重要的科学和医学价值。脂肪细胞和组织可以分泌一系列的细胞因子和细胞因子样分子，称之为脂肪因子，它们对胰岛素敏感性，脂循环水平，以及食欲都有正面或负面的影响。在肥胖的人体内，脂肪组织分泌肿瘤坏死因子-а（TNF-а），白细胞介素-1（IL-1），和抵抗素，从而抑制周边组织中胰岛素的作用。相反地，在瘦的个体体内，脂肪组织分泌的脂联素含量会比在肥胖个体中的高，这是一种循环蛋白，在肝脏和其它组织内具有胰岛素增敏作用。 PPARγ的作用 核受体PPARγ可以看作是脂肪细胞生物学和细胞分化的“主控”基因，对于将成纤维细胞前体细胞转化为脂肪细胞既是必要条件又是充分条件。其他关键的转录因子，如C/EBP（CAAT区/增强子结合蛋白）和EBF蛋白（早期B细胞因子early B-cell factor）则调控着PPARγ的表达。噻唑烷二酮类化药物（如罗格列酮和吡格列酮）是合成的，作为强效激动剂作用于PPARγ的配体，并且是强效的胰岛素增敏剂。虽然这些药物胰岛素增敏作用的结构机制还不清楚，但它们都可以使那些能诱导胰岛素抵抗产生的脂肪因子的表达减少，如肿瘤坏死因子-а（TNF-а），白细胞介素-1（IL-1），和抵抗素等，并且增加胰岛素增敏激素，脂联素的生成。不幸的是，PPARγ激动剂对于某些病人的健康有着长期的不良反应，如体重增加，液体滞留，并能增加心力衰竭的风险性。 PPARγ作用的某些重要方面仍然令人不解，且尚待解决。首先是，在肥胖或胰岛素抵抗状态下，并不存在普遍的PPARγ功能缺陷。因此，并不清楚为什么合成的受体激动剂有如此显著的抗糖尿病作用。第二，虽然PPARγ配体药物的抗糖尿病效价强度，与它们与受体亲和力紧密相关，但某些完全激动剂，如罗格列酮，有着良好的胰岛素增敏活性，但是，其它一些弱活性化合物，如苯甲基吲哚类MRL24，却仍有非常好的抗糖尿病作用。 我们的研究显示，Cdk5对PPARγ的磷酸化作用，既不激动也不抑制一般受体的转录活性，却使特定基因的表达改变，如脂联素基因。在小鼠中，Cdk5介导的PPARγ的磷酸化作用与高脂饮食诱导的肥胖有关。某些抗糖尿病作用PPARγ配体，它们的作用不在于有无激动活性，而是直接抑制Cdk5对PPARγ的作用，使基因表达向正常的非糖尿病状态恢复。此外，在人体内，罗格列酮对PPARγ磷酸化的抑制作用与它的抗糖尿病作用密切相关。这些不同寻常的药理特性，揭示了一个惊人的事实：肥胖\糖尿病的Cdk5-PPARγ相关病理机制模型，以及PPARγ配体在这些疾病中的治疗作用的相关机制。 Cdk-5 在体内外均可使PPARγ第273位丝氨酸磷酸化 脂肪细胞以及脂肪组织周围的免疫细胞均可以分泌促炎症细胞因子，特别是当人体或动物肥胖时。我们注意到，PPARγ的主要的氨基酸序列都含有一个一致性结合位点，用于Cdk-5使PPARγ第273位丝氨酸磷酸化（如图.la补充）。 CDK5并不受细胞周期素的调控，但是被p35/25（Cdk5的两个神经特异性调节亚基）所激动，后者又是许多细胞因子和许多促炎性因子的靶点。当用Cdk-5和它的辅助因子p35在体外培养小鼠的PPARγ（图.la），这种核受体与组蛋白H1一样的被磷酸化，组蛋白H1是一种已知的Cdk-5/p35复合物的底物.如第273位的丝氨酸突变成丙氨酸，则Cdk-5介导的磷酸化作用将完全被阻断，这说明在PPARγ上，已经没有可由识别Cdk-5磷酸化一致性结合位点的抗体能检测到的其它的Cdk-5结合位点（图.la）。Cdk蛋白家族的其它成员并不磷酸化PPARγ（如图.l b补充）。在细胞中