药物合成反应 三、酰化.ppt

Prentice-Hall ?2002 Chapter Third Acylation Reaction 概 述 1 定义：有机物分子中O、N、S、C原子上导入酰基的反应 2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 概 述常用的酰化试剂 常用的酰化试剂 概 述酰化机理 酰化机理：加成-消除机理 酰化剂活性影响因素 L: 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 概 述 ?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2 R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 概 述 催化 酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。 例： 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 1) 羧酸为酰化剂（可逆反应） 提高收率: 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能) 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 醇的结构对酰化反应的影响：伯醇＞仲醇＞叔醇 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 催化剂:羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性 1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等 优点：简单 缺点：对于位阻大的酸及叔醇等易脱水 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 (2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) 优点：收率高，产品纯度高，并可避免双键分解或重排 缺点：对位阻大的叔醇酯反应结果不理想。 (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法， 优点：加快反应速度，提高收率。 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 例 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 例：镇痛药盐酸呱替啶的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 2)羧酸酯为酰化剂(酯的醇解）：条件温和，适于热敏性或反应活性小的 羧酸，以及溶解度小或结构复杂的醇等化合物 酸催化机理：酯羰基的亲电性增强 碱催化机理：醇氧的亲核性增强 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2)羧酸酯为酰化剂 例： 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 3）酸酐为酰化剂： 强酰化剂，不可逆 多要酸或碱催化 大分子的酸酐难于制备，应用受限多用在反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 ① H+ 催化 ② Lewis酸催化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 3）酸酐为酰化剂 ③碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 3）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应