新农药研发的进展与趋势.ppt

类药性-利平斯基五规则 总结大量药物分子得出的经验规则 利平斯基五规则： 分子量 500 LogP 5 5 个氢键供体 (NH与OH的总和) 10 个氢键受体 (N与O的总和) Veber加了另外一条规则： 10 个自由旋转的键 不符合规则会造成吸收不好和生物利用度低 (针对口服药物) 类农药性-农化五规则 分子的物理性质影响了化合物的渗透性和传导能力，也影响其残留和代谢 农药所需要的理化性质因作用对象和使用方式(例如土壤处理或叶面喷施）和病害的位置的不同而有不一样的要求 未满足所需的理化性质会影响开发的新药从实验室向田间的转化 有目的改变结构可以得到 具有优良物理性质的化合物 影响物理性质的因素包括分 子量，亲酯性，氢键供体数 量，氢键受体数量，自由旋 转键数量。 农药对化合物理化性质的要求与医药的不同 平均分子量较小 较少的氢键供体 多样化 类农药性-农化五规则 C. Tice, Pest. Sci. 2000 医药 芽后除草剂 杀虫剂 分子量 500 150-500 150-500 mlogP 4.15 3.5 0 to 5.0 alogP - 5.0 0 to 6.5 氢键供体 5 3 2 氢键受体 10 2 to 12 1 to 8 可旋转单键 - 12 12 同类化合物即使具有相同的药效，由于化合物理化性质特别是亲脂性的不同，其影响会导致 在动植物体吸收分布传导的不同，从而可以用不同的使用方式作用在不同的病虫害对象 植物体内传导/向上/向下 土壤中吸收 叶面吸收 靶标对象的吸收蓄积 非靶标对象的吸收蓄积 环境代谢和降解 例： 苯氧菌胺 LogP 2.9 叶面吸收很好 醚菌酯 LogP 4.1 叶面吸收少 肟菌酯 LogP 4.6 叶面吸收很少 亲脂性（LogP）在农药上的影响 实验室设备 常规实验室设备外，下列仪器可提高合成效率 UPLC/MS 超高压色质联用分析系统 自动柱色谱分离系统 微波反应器 色质联用制备色谱 数据库 小结 * * Lipinski’s key reference is Advanced Drug Delivery Reviews, 1997, 23, 3-25. 新农药研发的进展与趋势 新药研发现状 新药研发的变化趋势 新药研发方法的变迁 主要内容 农药研发的意义和必要性 农业 企业 人口需要 小而分散 缺少独特之处 农药产业的市场状况 世界农业用化学农药销售额 抗性、对非靶标生物的危害,使得具有全新结构或全新作用机制的农药品种成为了各大公司研究的重点 创制一个新农药的研究费用大约为8500万美元，占研究开发总费用(2.56亿美元）的三分之一。 新农药创制研究与开发费用 1995 2000 2005 研发阶段 开发阶段 登记阶段 农化企业研发支出 11年 总计23.28亿美元 12年 总计29.43亿美元 研发周期-氟虫酰胺的发现 1989 1993 1998 2007 除草活性报道 发现先导 发现氟虫酰胺 上市 1998~2013年获得ISO通用名的数量及变化趋势 受到农药的抗性、环保要求提高以及原料成本上涨的影响，最近十余年投入市场的新农药品种数量的总趋势是减少的。 农药品种上市的数量及变化趋势 1980/1989 1990/1999 2000/2009 2010/2012 在研 年均数量 12.3 12.7 10.3 7.3 5.6 1997~2012年世界农药各大公司正在开发及已经商品化的品种数量 已商品化 正在开发 创新品种的分布情况 全新结构创新结合ME-TOO 公司之间的快速跟踪普遍现象 大公司具有资源市场开发推广优势 一些中小公司以全新结构为主 后期市场推广 与大公司合作 研发模式 中国新农药创制现期形势 国内农药创新发展迅速，新药创制有了长足的发展（十几年来已有三十多新药品种），但与国外公司相比差距很大（尚无年销售过亿元人民币或进入国际市场的新药） 经验不足（包括选题，研发流程，阶段评估） 部分创制新药起点低，技术含量低 缺乏有创新经验的技术带头人 回顾历史 三唑类杀菌剂 三唑酮(34) 27.63亿美元(2011) 1973 磺酰脲类除草剂 氯磺隆(39) 23.74亿美元(2011) 1982 1991 新烟碱类 吡虫啉(11) 29.34亿美元(2011) 甲氧基丙烯酸酯类 嘧菌酯(19) 31.71亿美元(2011) 商品化时间 1996 鱼尼丁类 氟虫酰胺(5) 8.25亿美元(2011时 只有两个品种开始销售) 2007 ？ 农药的施用剂量已经从60年代的平均1 Kg/ha降低到当前的平均10 g/ha Triflumezopyrim Oxathia