蛋白质结构预测讲义.ppt

第五节 蛋白质空间结构比较 结构域 对蛋白质进行序列比较，可以发现同源序列的保守区域。 但是对于结构域，通过序列比较，我们只能得到一部分信息。 如果在结构这个层次上进行比较，可以发现更多的信息。 蛋白质的结构比序列更加保守，通过比较蛋白质的空间结构，可以发现属于同一家族蛋白质的保守结构，可以发现特定的空间结构模式。 这些模式由多个不相邻的序列片段组成，经过蛋白质折叠以后，这些一维不相邻的元素在三维空间中结合到一起，形成特定的功能位点，如酶的活性部位，蛋白质结合部位等。 蛋白质结构比较有两个主要的任务： 检测蛋白质的结构特征 在已知两个蛋白质对应结构特征的条件下，寻找将两个蛋白质空间结构重叠的几何变换，进行三维结构的比对（alignment）。 如果用数学语言来描述，就是给定两个三维点集P={pi}和 Q={qi} （i=1,2,…,n），寻找一个空间变换矩阵T，使得 最小，即： 这个问题可以用最小二乘法解决 空间点三元组几何变换  目标： 寻找两个蛋白质空间点三元组重叠最多的几何变换。 解决这个问题的直接算法是如下： （1）对于每一对空间点三元组（分别来自不同的蛋白质），计算能使这两个对象重叠的几何变换； （2）统计在各种变换中，能够同时重叠、或者基本重叠的空间点三元组个数，并作为对应变换的得分； （3）选择得分比较高的变换，改进这些变换，使其得分进一步提高。 基于几何哈希（geometric hashing）技术的三维结构比对方法 将目标分子与数据库中模型分子匹配 数据库中的模型分子是预先建立的。对于每个模型分子，按照下述步骤进行预处理： （1）挑选参考框架，即挑选模型分子中非共线的三个点； （2）计算参考框架的三维正交基及其形状特征（例如，三角形边的长度）； （3）计算参考框架一定范围内所有其它点的坐标； （4）以每个坐标作为哈希查找表的地址，在哈希表相应的位置存贮蛋白质的有关信息，如蛋白质的标识符，参考文献、形状特征等； （5）对于每个参考框架（模型分子中非共线的三个点）重复上述过程。 识别阶段 利用前面预处理所得到的哈希表进行识别，过程如下： 对于每个目标分子的参考框架，计算参考框架的三维正交基及其形状特征，计算参考框架内其它点的坐标，将每个坐标作为哈希查找表的地址，在哈希表相应的位置取出有关的信息，找出形状特征匹配的记录，然后针对那些匹配好的记录计算相应的空间变换，保存匹配的点。 计算不同空间变换下匹配点对的个数，形成匹配表。选择匹配点对多的匹配表作为进一步匹配的出发点，这样的匹配表中所包含的匹配又称为“种子匹配”。其基本思路与序列快速比较算法BLAST相似。 蛋白质结构预测 结构预测流程 Protein sequence Database similarity search Does sequence align with protein of known 3D structure? Protein family, domain, cluster analysis Relation-ship to known structure? Structural analysis 3D comparative modeling Predicted three dimensional structure Is there a predicted structure? 3D analysis in laboratory yes no no no 蛋白质三维结构预测 1、同源模型化方法 主要思想： 对于一个未知结构的蛋白质，找到一个已知结构的同源蛋白质，以该蛋白质的结构为模板，为未知结构的蛋白质建立结构模型。 依据： 任何一对蛋白质，如果两者的序列等同部分超过30%，则它们具有相似的三维结构，即两个蛋白质的基本折叠相同，只是在非螺旋和非折叠区域的一些细节部分有所不同。 假设待预测三维结构的目标蛋白质为U（Unknown），利用同源模型化方法建立结构模型的过程包括下述6个步骤： （1）搜索结构模型的模板(T) （2）序列比对 （3）建立骨架 （4）构建目标蛋白质的侧链 （5）构建目标蛋白质的环区 （6）优化模型 U ? T 构建目标蛋白质的侧链 预测结果准确率： 对于具有60%等同的序列，用上述方法所建立的三维模型非常准确。若序列的等同部分超过60%，则预测结果将接近于实验得到的测试结果。 一般如果序列的等同部分大于30%，则可以期望得到比较好的预测结果。 2、线索化方法（折叠识别方法） 有很多蛋白质具有相似的空间结构，但它们的序列等同部分小于25%，即远程同