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无菌药品生产工艺 验证 概述 最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量注射剂、部分口服液等） －－制品耐热 －－关键：最终有一个可靠的灭菌措施 非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼剂、分装无菌原料） －－制品不耐热 －－制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制 概述 关键区域：无菌产品或容器/密封件（灭过菌的产品、容器和密封件）所暴露的环境区域。 关键表面：与无菌产品或容器/密封件相接触的表面 概述 环境：1万级＋局部百级或百级、不设水池及地漏，外部能监控；（应在组分和产品暴露区取样，如配料区和制备区等。应监控无菌作业区的微生物学质量，以确定灌封过程中无菌条件是否得到保持） 概述 操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒 消毒剂：酒精要除菌过滤 洁净（无菌）厂房确认 优秀的厂房和设备的设计实施带来的是药品生产简洁的运行，安全高效的和具有相当弹性空间的工艺流程 设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌）厂房运行周期中的每一个环节 洁净（无菌）厂房确认 降低成本，减少洁净区域（“全封闭”技术） 98版GMP中空气压差数值对无菌药品生产来说较低 洁净（无菌）厂房确认 关键：无菌区域和非无菌区域之间的工艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁净区域的联系和区别（万级无菌/非无菌操作区） 最终灭菌无菌药品生产工艺使用的不同洁净级别应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用 洁净（无菌）厂房确认 非最终灭菌产品：万级无菌操作区不应设置清洗间和带水池的洁具间，清洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌；百级洁净区不得设置地漏 清洁用具：定期清洗、消毒，相关管理文件 洁净（无菌）厂房确认 送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、长菌材质 不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室 洁净（无菌）厂房确认 重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐的开口进料区应在万级保护下） 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气洁净度等级为100级。 洁净（无菌）厂房确认 保证产品无菌特性。国际认可标准：非最终灭菌产品的生产，产品直接暴露区域是百级背景下（B）的局部百级(A)保护 欧美国家及世界卫生组织要求动态测试 我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导致万级无菌及万级非无菌的设置，强调无菌操作的特殊防范污染措施， 洁净（无菌）厂房确认 未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现在无菌操作区内 清洗验证和灭菌验证需完整 工艺与设备验证确认 最终灭菌产品：关键在于内包完成后，制品灭菌工艺过程完整性验证。 非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制 器械灭菌，湿热，干热灭菌 液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键在于过滤器完整性。 工艺与设备验证确认 去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于180℃）、酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶塞处理） 、活性炭吸附等 工艺与设备验证确认 洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风除湿，影响洁净室压差 运行时洁净区对灭菌机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度 工艺与设备验证确认 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝ 减少量3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原 工艺与设备验证确认 原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻 若干热法除热原工艺能使细菌内毒素下降3个对数单位，则不必进行微生物的生物指示剂挑战性试验 工艺与设备验证确认 空载热分布试验 负载热穿透试验 试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁净度 灭菌机热量和风量平衡确认 工艺与设备验证确认 原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 标准灭菌时间F0 基本要求 －－设备升温、降温速度符合要求 －－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和细菌挑战三个必要试验 工艺与设备验证确认 方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点 判断标准：各测点温度达到121℃，最冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格 工艺与设备验证确认 试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小装载方式试验 判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH=121℃（按冷点温差校正后