环境污染物的特殊毒性及其评价致癌作用.ppt

THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 致癌物 原癌基因 癌基因 突变 癌变 原癌基因与癌基因关系 2.3 癌基因假说 原癌基因点突变 原癌基因扩增 染色体易位与基因重排 原癌基因抑制解除 抑癌基因缺失 2.4 多阶段学说 引发 进展 促长 引发 进展 促长 致癌物 暴露 暴露 引发阶段 促长阶段 进展阶段 （initiation） （promotion）（progression） 引发阶段是化学物或其活化代谢物（亲电子剂）与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。历时很短，引发过程是一个突变过程，引发细胞不具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞。 引发阶段（initiation，启动阶段） 2.4 多阶段学说 促长阶段是引发细胞增殖成为癌前细胞或良性肿瘤的过程。历时较长，早期可逆性的，晚期为不可逆的。 促长阶段（promotion） 2.4 多阶段学说 足量引发剂可诱发肿瘤 一次单用引发剂不诱发肿瘤 促长剂本身不诱发肿瘤 一次用引发剂后给以促长剂 可诱发肿瘤 促长剂必须多次重复 促长剂仅在引发剂后才发挥 作用 2.4 多阶段学说 进展阶段（progression ） 突变细胞在形态、功能、代谢和行为方面表现出肿瘤的特征，如生长加速、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变。 不可逆 核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变 进展的早期阶段对环境因素敏感 观察到良性或恶性肿瘤 进展剂使已促长细胞进入该阶段 2.4 多阶段学说 前致癌物 终致癌物 细胞含错配碱基 细胞死亡 不分化的癌 分化的肿瘤 致癌物-DNA加合物 引发的细胞 正常细胞 活化 转移 DNA 结合 修复 DNA复制 错配修复失败 DNA 修复 促长 进展 2.4 多阶段学说 1. 与化学致癌物分子结构有关 2. 与化学致癌物暴露方式有关 3. 化学致癌物之间致癌性具有联合作用 4. 致癌性可垂直传播 化学致癌特点 致突变试验阳性或流行病学资料提示 具有亲电性 刺激机体产生活性氧的能力强 优先进行致癌性评价化合物的筛选原则。 3. 化学物质的致癌性评价 根据致癌性可疑程度： 1.产量大 2.接触机会多 （开放式，职业性，日常生活） 3.蓄积性强，生物富集性强 4.存在形式（食品成分，污染物） 5.理化特性（易蒸发，LogP等） 6.职业人群和一般消费者的接触水平高 根据人类暴露机会和暴露特征 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 1.确定有无动物致癌性 2.确定致癌强度 致癌剂量-反应关系 3.确定诱发肿瘤的靶器官 4.判断受试物的肿瘤引发性和促发性 致癌试验目的 环境污染物致癌性评价方法 Ames实验:假阳性和假阴性问题 细胞恶性转化试验 哺乳动物短期致癌试验 短期试验 哺乳动物长期致癌试验 流行病学观察 通过细胞表型的改变 ，反映各种理化因素的致癌性.可模拟化学致癌物在体内致癌的过程，并可对发生转化的细胞做直接观察和做各种分析。 细胞转化试验是致癌物检测及癌变机理研究的重要方法 细胞恶性转化试验 1）习性和体内代谢与人接近，对致癌物敏感 2）寿命较短，经济，易于操作 3）生理病理特征了解透彻 4）自发肿瘤发生率资料全面等 纯 系：生物性状均一，试验重现性好，抗病能力弱。 杂交系：抗病能力强，遗传特性与人接近，试验的重现性差 4. 一般采用两种以上不同种属的动物，同时进行 对受试物敏感，自发肿瘤发生率低，生命力强的品系。 3. 品系 用于长期致癌试验的实验动物 1.啮齿类动物：大鼠或小鼠 2.性别：雌雄等数量 对照组：溶剂对照和阳性对照 高剂量组：最大耐受剂量 在此基础上，可以再设最高剂量组的1/2，1/4或1/3，1/9 长期致癌试验染毒剂量 。 实验组雌、雄数量分别应大于50只 实验动物断奶后的幼龄期开始，终生染毒。 大鼠至少染毒两年，小鼠为一年半。 动物数量和实验期限 动物数量 实验期限 1.保证无其他致癌物和协同致癌物的暴露。 2.观察：一般指标，肿瘤出现时间，部位，数 目，性质，大小，死亡时间等做好纪录。 3.试验期间死亡的动物，要进行解剖，避免遗 漏癌前病变。 动物管理和观察 2.潜伏期: 染毒开始到出现第一个肿瘤的天数 1. 肿瘤发生率（%）= × 100 发生肿瘤动物数 该组有效动物数 肿瘤总发生率：器官和组织别肿瘤发生率 不同类型肿瘤发生率 3.致癌指数 =