原料药质量控制研究案例分析及技术要求.PPTVIP

是否需要校正 提供详细研究资料和数据，说明依据 数据对比：外标法、校正因子法、不加校正因子的自身对照法 不同方法对比 计算方法 杂质含量（%） Lot1 Lot2 Lot3 对照品外标法 均值 RSD 校正因子法 均值 RSD 不加校正因子自身对照法 均值 RSD 批检验报告3.2.S.4.4 基本内容 不少于三批连续生产样品的检验报告。 技术要求 样品应能够代表上市产品的质量。 根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法、标准限度等的可行性、合理性。 案例分析 质量标准的依据3.2.S.4.5 基本内容 标准起草说明: 考察项目设计全面性、针对性，方法科学性和可行性，限度制定依据和合理性 药品质量的动态控制: 放行和货架标准项目、限度设计合理性 产品质量信息: 产品质量、与市售产品对比研究结果 标准质控水平: 与已有标准、EP、USP、BP等标准的对比，说明拟定标准的质控水平 质量标准一般原则 安全有效性:对毒性较大的杂质严加控制，对影响疗效的晶型、粒度等要重点研究并加以控制。 先进性:从生产、流通和临床使用各个环节了解影响药品质量的因素，制定检测项目和确定合理的限度。 质量可控性:生产能力、产品特点和稳定性、检测方法的准确度和精密度及安全性因素，对质量标准合理可控性作进一步论证。 案例分析 分析方法3.2.S.4.2 基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标准分析方法 方法的描述 技术要求1 检测操作规程和关键点细化、具体，保证分析结果准确、可靠、重现。 分析方法选择原则 常规检测项目：药典附录收载方法（水分、干燥失重、重金属、炽灼残渣等） 有关物质、含量：HPLC法或TLC法 残留溶剂：GC法 多种方法的互补性 案例分析 盐酸伐昔洛韦 TLC法—中间体E、副产物F、G HPLC法—杂质A、B、C、D、等7个特定杂质 技术要求2 单一原料药含量测定采用容量法 容量法应测定的是有效的活性主体部分，不是非活性的酸根或金属离子部分 NaOH中和滴定法 Or 高氯酸非水滴定法 分析方法的验证3.2.S.4.3 基本内容 方法学研究与验证 验证依据：指导原则、ChP附录 结果：方法、数据、表格、图谱 项目 验证结果 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性 技术要求 方法建立 说明方法来源及建立的研究内容 国外药典同类品种分析方法优势和对比 新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据，说明文献缺陷，列表说明。 含量测定方法验证 有关物质验证 异构体方法验证 残留溶剂方法验证 案例分析 采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较了分离度效果、杂质个数 通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量 分离度效能比较 新方法与USP方法杂质检出效能比较 分析 方法 杂质 分析 强制降解实验 正常样品 碱解 酸解 氧化 光照 杂质 总数 Lot1 Lot2 Lot3 USP 方法 杂质 个数 11 10 5 12 38 4 3 4 杂质 总量 12.5% 11.6% 6.8% 13.6% ---- 3.8% 3.3% 4.1% 新建 方法 杂质 个数 14 13 13 15 55 6 5 6 杂质 总量 15.5% 14.8% 10.5% 16.9% ---- 4.8% 4.4% 5.5% 杂质控制针对性 国内外药典、国家标准最高要求 控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定杂质及总杂质 进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂控制 无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构依据和可归属母体化合物或侧链有关物质，应有方法可控 潜在杂质在成品中检测汇总 方法学验证一般原则 原则上各检测项目的分析方法，均需要进行方法验证。 根据检测项目的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。 同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求。 方法学验证项目与内容 专属性 线性、范围、准确度、精确度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。 灵敏度 准确度 精密度 专属性 鉴别—确证化合物特征性，能与可能共存物或结构相似化合物区分。 杂质检查：典型图谱分析并标注 线性：检测响应值与待测物质量之间成正比例关系的程度。 范围:检测方法能达到一定精度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供试液浓度 灵敏度 试验中能检测或定量的最低限 检测限及定量限 直观评价、信噪比、响应值的标准差和斜率 准确度准确度 准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度 已知杂质：回收率（120%）、根据（精密度、专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一