浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂.PPTVIP

药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用 生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹) 药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹) 0 0 30 60 90 120 时间 (分) 1000 2000 3000 4000 5000 6000 胰岛素 (pmol/L) GLP-1 输注时间 (0.5 pmol/kg/min) 0 1000 2000 3000 4000 0 30 60 90 120 时间 (分) 胰岛素 (pmol/L) 5000 6000 GLP-1 输注时间 (1.0 pmol/kg/min) 血浆 GLP-1:46 pM 健康人 血浆 GLP-1:41 pM 2型糖尿病患者 血浆 GLP-1:126 pM 2型糖尿病患者 Vilsb?ll et al. Diabetologia 2002;45:1111–9.9 H?jberg et al. Diabetologia 200810 由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1 GLP-1与2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用 主要内容 2型糖尿病患者(n=6) 正常人(n=6) 静脉推注GLP-1 (15 nmol/L) Intact GLP-1 (pmol/L) 时间 (分钟) –5 5 15 35 45 0 500 1000 25 被DPP-4降解失活 7 37 9 Lys His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg 酶切 高清除率(4–9 L/min) T?=1.5–2.1 分钟 (IV bolus 2.5–25.0 nmol/L) Adapted from Bjerre Knudsen. J Med Chem 2004;47:4128–34; Vilsb?ll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4 人GLP-1半衰期短，临床应用受限 在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射 类似物 酰化位点 取代物 药性(pM) 半衰期(小时), 猪 GLP-1(7-37) 55 ±19 1.2 K18R26,34-GLP-1 K18 γ-Glu-C16 35.2 ± 6.2 - K23R26,34-GLP-1 K23 γ-Glu-C16 30.1 ± 3.3 20 ± 2 R34-GLP-1 liraglutide K26 γ-Glu-C16 61.0 ± 7.1 14 ± 2 K27R26,34-GLP-1 K27 γ-Glu-C16 36.3 ± 0.3 - R26-GLP-1 K34 γ-Glu-C16 121 ± 26 13 K36R26,34 -GLP-1 K36 γ-Glu-C16 36.4 ± 2.1 12 ± 1 K38R26,34-GLP-1 K38 γ-Glu-C16 53.0 ± 2.8 3 Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9 利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物 Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94 天然人GLP-1 被DPP-4降解 利拉鲁肽 C-16棕榈酰脂肪酸 与人GLP-1氨基酸同源性高达97%； 通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型 皮下吸收缓慢 不易被DPP-4降解 半衰期达13小时 利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟 血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除 肽链 脂肪酸 药物制剂和皮下组织中的七聚体 Steensgaard et al. Diabetes 2008; 57 (suppl. 1):A164 (abstract 552-P) 其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构 利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度 Agers? et al. Diabetologia 2002;45:195–202 单变量模式：给药3次后达到稳态 血浆利拉鲁肽(pmol/L) 时间 (天) 2 12 6 8 10 4 6000 4000 2000 8000 9 11 7 3 1 5 13 30个基准点制成的曲线模型 每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖 安慰剂 利拉鲁肽 (6 μg/kg 每日一次，皮下注射) 血糖(mmol/L) 注射 (08:00) 注射后时间 (h) 血糖(mg/dL) 0 0 4 8 12 16