第七章 蛋白质翻后修饰与加工.pptVIP

GLP 1被认为是增强胰岛素分泌作用最强的肠促胰岛素，其促胰岛素分泌的机制是结合胰岛β细胞G蛋白耦联受体，使β细胞内cAMP浓度升高，增加细胞内钙浓度，从而增强胰岛素的出胞作用? GLP 1在体内迅速被二肽基肽酶Ⅳ(DPP Ⅳ)降解而失去生物活性，其半衰期不足2分钟?主要过程是氨基端倒数第二位丙氨酸位置被剪切，由GLP 1(7 -36)酰胺形成GLP 1(9-36)酰胺?因为GLP 1(9-36)酰胺的代谢速率相对较慢，所以其是餐后血浆中GLP 1代谢物的主要形式，GLP 1(9-36)酰胺也可结合GLP 1受体，但亲和力低于GLP 1? 蛋白质前体的加工 在哺乳动物细胞中有一大类内切蛋白酶如弗林蛋白酶(furin)，前激素转换酶PC1、PC2和PC3等。它们能识别蛋白质前体中ArgArg、LysArg、LysLys等双碱性氨基酸残基序列。在该序列的C端切断肽链，此外还可能伴有其他酶切除蛋白质前体两末端的一些氨基酸残基。 蛋白质前体通过这种方式加工成有生物活性的蛋白质。内切蛋白酶的功能相同，但有不同的分工。弗林蛋白酶分布在各种类型的细胞中，负责组成型表达的蛋白质前体加工，例如白蛋白前体被它切割，去除N端肽段后成为白蛋白。前激素转移酶PC则负责分泌受调控的激素前体切割，如胰岛素原的加工。 Structures of Furin and Kexin Kex2 protease 1，多蛋白的加工 哺乳动物体内的多肽激素及神经肽生物合成时常被合成在一个包含有一种或多种多肽激素的多个拷贝的大前体中。该大前体称为多蛋白，例如前阿片促黑皮质素（POMC）前脑啡肽等。它们被内切蛋白酶加工成成熟的多肽激素。 在不同的组织中相同的多蛋白可被加工成不同的多肽激素，呈现组织特异性，例如POMC在垂体前叶中被加工成ACTH相?-促脂解素(?-LPH)，在垂体中间叶中被加工成?-和?-促黑素（?-MSH，?-MSH）、中间叶促皮质样肽、?-促脂解素和?-内啡肽。 这些肽类激素的分子量比较小，如若单独表达既不容易又不经济。生物体通过多蛋白加工的方式表达低分子量激素和神经肽．可提高表达效率。 2，胰岛素原的加工 胰岛素是胰岛P细胞分泌的一种激素。在生物合成过程中有N端信号肽的合成，跨膜转运，信号肋的切除，二硫键的形成与重排，在内质网胶中正确折叠成胰岛素原等过程。 胰岛素原只有一条肽链，在分泌小泡中被PC2和PC3切割，去除中间的肽段(C肽)产生A链与B链，两者由2个二硫键相连。B链C端被羧肽酶加工，切除2个精氨酸残基，形成成熟的胰岛素。 为何胰岛素生物合成先是合成胰岛素原，然后再加工成胰岛素?实验证明胰岛素肽链的正确折叠依赖于C肽链中包含的信息，因此，成熟胰岛素的形成必须经过胰岛素原阶段。 其次胰岛素分泌是受调控的，胰岛素原的加工由PC2和PC3负责，可能是调控胰岛素分泌的环节。 3，血管紧张素II的来源 肾脏是由无数个“肾单位”组成的，每个“肾单位”又由肾小球和肾小管组成，肾小球有入球小动脉和出球小动脉。 在肾小球入球动脉的特殊细胞（医学上称球旁细胞）分泌肾素；肾素可使肝脏合成的血管紧张素原生成血管紧张素I；血管紧张素I在一个特殊酶的作用下转变成血管紧张素II。 血管紧张素II是体内一个活性很强的物质，其作用包括三方面： 第一，使小动脉平滑肌收缩，外周血管阻力增加。 第二，刺激肾上腺一个叫皮质球状带的部位分泌醛固酮，醛固酮是保钠保水的物质，继而引起血容量增加，以上两方面的作用共称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统。 第三，兴奋交感神经系统，使去甲肾上腺素分泌增加，使血管收缩。 以上三方面作用导致血压升高。再通过复杂的变化，血管紧张素II变成血管紧张素III，并使生物活性作用减弱或消失。 肾素是一种蛋白水解酶，可水解血中血管紧张素原(分子量为60000的?2球蛋白)，使Lue10—Val11l肽键断裂，成为血管紧张素I(Angiotensin l)，这是一种没有生理活性的十肽，再在血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyne，ACE)作用下，脱去二肽，转为八肽，即血管紧张素II (Angiotensin II)，是一种很强的血管收缩剂，使血压升高。 于是ACE就成为研究的靶酶。通过对该酶的抑制，使血管紧张素I不能转成血管紧张素II，血压便能保持正常，因而构成了一类抑制ACE的抗高血压药。 4，肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是近年来研究较深入，应用较广泛的一种新型细胞因子。肿瘤坏死因子主要由活化的单核一巨噬细胞和T淋巴细胞产生。由前者产生的为肿瘤坏死因子α，后者产生的为肿瘤坏死因子β。 二者的作用和结构大同小异。由于它能杀死恶性肿瘤细胞，科学家们对其产生和生物学作用进行了大量的研究。TNF-