药物性肝损伤.PPT

药物和代谢产物的直接作用（1） （一）直接损伤 （1）正常情况下经过 CYP450 催化后失活的药物，因种种原因导致 CYP450 活性降低或消失的情况下，那些未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒。药物本身对 CYP450 的抑制是产生这类中毒的最常见因素； （2） CYP450代谢产物与细胞大分子如蛋白质等相互作用，可导致蛋白质结构破坏、失活，脂质过氧化、DNA损伤等； （3）活性代谢产物还可能破坏离子梯度，使钙离子转运障碍；还可能损伤线粒体蛋白，抑制ATP合成，致肝细胞脂肪变性等，这些细胞损害最终导致肝细胞坏死、凋亡、甚至肝衰竭。 药物直接肝毒性特点 药物或其代谢产物直接损伤肝脏 1.可预测 2.直接毒性 3.剂量依赖 4.在实验动物模型上可复制 代表药物：扑热息痛、四氯化碳、氟烷、2-硝基丙烷、 三氯乙烷 药物和代谢产物的直接作用（2） （二）间接损伤 主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变导致，根据干扰代谢的环节不同，分为： 1、细胞毒型：药物选择性地干扰肝细胞的某个环节，最终影响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等； 2、胆汁淤积型：改变肝细胞的超微结构，影响膜流动性，抑制肝窦Na-K-ATP酶，使胆盐依赖性胆汁流减少，造成淤胆，并使肝细胞受损，如甲睾类激素、口服避孕药、氯丙嗪等。 免疫介导的肝细胞损伤 1、药物或其代谢产物与蛋白或细胞大分子结合形成抗原，激活免疫细胞产生抗原抗体反应，导致免疫源性肝损伤； 2、药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质结合成为抗原，当 肝细胞破坏时，此种蛋白释放到细胞外，被吞噬细胞吞噬 表达于细胞表面后，可被CD4细胞识别，刺激其产生细胞因 子，激活效应细胞的CD8T细胞，产生细胞毒性反应，主要 通过Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡。 3、细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要作用，CD8细 胞分泌的干扰素γ与肝细胞损伤有关，CD4细胞分泌的TNFα 则与淤胆性损伤有关。 免疫源性肝损害 ● 过敏性(免疫特异质): 代谢产物与蛋白、多肽结合形成新抗原导致肝损伤，多伴过敏症状，往往同时发生皮疹、发热和嗜酸细胞增多,初次反应发生晚(1-8周)，再次给药时快速发生。 ● 代谢性(代谢特异质): 不伴过敏症状，多数给药时间较长,其出现与药物代谢酶遗传多态性相关，因代谢低下致药物蓄积而发病。 个体因素（环境因素） 年龄 性别 营养状态 过敏体质 合并疾病 如合并糖尿病、既往肝炎病史、乙肝病毒标志物阳性、年龄60岁以上、乙醇依赖等明显增加抗结核药物的肝损害几率。 遗传因素 HLA-B*5701单倍体患者使用flucloxacillin 会增加80倍发生肝损害的危险性； 检测血清化合物（如测出对乙酰氨基酚—蛋白化合物NAPQI，对证实acetaminophen所致DILI有意义； 淋巴细胞转化试验阳性诊断变态反应性DILI。 CYP450酶的基因的遗传变异 CYP450酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族 和个体酶的多样性，药物代谢CYP450酶基因的遗传多 态性具有明显的种族和地域差异； 当某种P450酶基因变异时，便会使其表达异常，酶 活性变异，如当P450 I一D6基因突变导致表达异常 时，可使抗心律失常药异喳呱的代谢能力降低，并使 β-受体阻滞剂、a-受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离 子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。 药物性肝病的病理 肝活组织检查： 1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性） 2、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显 3、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润 4、发现麦氏小体、色素颗粒 5、类上皮肉芽肿形成 6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎 Liver biopsy interpretation. 7th ed.Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006: 125-144 2015年药物性肝损伤诊治指南 急性药物性肝损伤分为3型 (1)肝细胞损伤型：ALT3倍正常上限且R≥5(R=ALT为正常上限的倍数／ALP为正常上限的倍数)； (2)胆汁淤积型：ALP2倍正常上限且R≤2； (3)混合型：ALT3倍正常上限和ALP2倍正常上