第三章----前药原理与新药设计讲解学习.ppt

第三章 前药原理与新药设计;二、释放前药的酶系统 前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法 目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良反应等。 方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。 ;（一）促进药物吸收的前药设计 药物的吸收主要与脂水分配系数有关，各种青霉素（羧基为酸）的口服吸收很差，需要注射，而将其制成酯时却能口服吸收。红霉素类也是一样的，自身口服吸收后被胃酸破坏，生物利用度很差，而且具有难闻的味道，为了改善其口服生物利用度，制成了各种衍生物，如对酸稳定的红霉素碳酸乙酯、红霉素硬酸酯和无味红霉素等，类似的例子还有许多。见下面的结构式： ;;（二）增加溶解度改善吸收的前药 实验发现，许多季铵盐由于表面活性作用，易被吸收的特点，因而是一类较好的前药形式。对于水溶性很差的药物，通过形成季铵盐而使其水溶性显著增加，不仅有利于吸收，还有利于形成各种制剂。 ;（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。 例如，双甲苯喘啶对狗产生比其母体药物持久的支气管扩张活性，而且该药是优先分布在肺部组织中，而不是分布到血浆或心脏。产生支气管扩张作用后，前药的生物转化也不会对心脏和血管的副作用。 同样道理，吩噻嗪类镇静剂，通过将其转化为前药后，经肌肉注射给药而成为长效药物。不仅减少了给药次数，而且也消除了有时产生的一些副作用。 氟哌噻唑的癸酸酯，因为长链脂肪酸的存在，使其油溶性大大增加，因而可以透过血脑屏障，可以作为中枢系统感染的药物。;;;二、降低药物的毒副作用;二、降低药物的毒副作用; 环磷酰胺是一个选择性代谢活性前体药物，常用于抗肿瘤药物和器官移植的免疫抑制剂。由于氮芥相邻的磷酰基的吸电子效应，降低了β-氯乙氨基氮原子的亲核性，使强反应性的烷基化乙烯亚铵离子不能形成，因此在代谢为活性母体前不具有生物烷基化的作用，也不是组织糜烂剂。然而，虽然预期该前药是在肿瘤组织中被释放，但其烷化作用仍是广泛存在，对正常组织也有一定的毒性。 后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N，N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作用。 采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀伤试验相吻合。;;;（二）利用pH差异的前药设计 在肿瘤组织中，由于其细胞代谢旺盛，特别是在癌症发生初期，糖酵解产生大量的乳酸，此处pH比正常组织的相对要低，能够使对酸敏感的前药降解释放出活性母体，因此对肿瘤细胞的选择性较强。例如，5-二甲基三氮亚胺唑-4-甲酰胺是一个酸敏感前药，被认为是在肿瘤组织中代谢释放出活性抗癌药而发挥作用。 ;三、掩蔽药物的不适气味;;四、前药原理的其他应用;;; 同样，下面的结构拼合则是将两个β-内酰胺类药物结合在一起。因为青霉烷砜酸本身活性很差或根本就无活性，而氨苄青霉素虽为广谱抗生素，但对β-内酰胺酶的稳定性差，将两者通过双酯联合起来，在体内经酶分解为两个药物，从而发挥药物的作用。;2、药物的潜伏化 由于药物自身的理化性质使其不能被吸收或具有较强的刺激性等，不能直接用作药物。通过在分子中引入某种基团，从而改变其理化性质，或屏蔽某些能诱发副作用的官能团，当药物进入体内作用部位时，释放出原药，从而发挥作用，这种设计方法称为药物的潜伏化。 例如，EDTA的水溶性很大，根本无法透过细胞膜，因此，更无从谈其生物活性了。将其转化为二酰亚胺后，水溶性降低而脂溶性增加，便具有弱的