治疗糖尿病并发症的药物及其它正在开发的抗糖尿病新药.docVIP

PAGE 1 - 治疗糖尿病并发症的药物及其它正在开发的抗糖尿病新药 简介 糖尿病在发生发展过程中，并发症发病率高达96.15%，表现复杂，是导致糖尿病患者致死、致残的主要原因。糖尿病主要并发症有：感染、低血糖昏迷、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病肾病、糖尿病血管病变（包括糖尿病视网膜病变即微血管病变）、神经病变、糖尿病高渗性昏迷等。 随着人们对糖尿病并发症的发病机制的不断认识，使得糖尿病并发症的治疗途径由以往单一增加胰岛素的降糖作用发展到控制葡萄糖代谢、增加胰岛素受体敏感性、抑制胰岛素抵抗及糖基化终产物的形成、减少氧化应激等方面，不少新型抗糖尿病并发症药物应运而生。现将糖尿病并发症治疗药物及其它正在开发的抗糖尿病新药的最新进展如下 一、糖尿病并发症治疗药物 （一）醛糖还原酶抑制剂 糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，即在一些组织，如肾、视网膜、神经和血管中，葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢为己糖，但如果胞内葡萄糖超过一定数量而形成高血糖时，醛糖还原酶（AR）就会被活化，多元醇通路激活，从而使葡萄糖到山梨醇的转化过程亢进，山梨醇的蓄积便引起渗透压上升，产生组织水肿，发展至基质变化进而发生并发症。另外，AR通过还原性辅酶（NADPH）将葡萄糖转化为山梨醇从而消耗了细胞内贮存的NADPH，使得其他利用NADPH的酶，如谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素过氧化氢酶等的活性受到影响。 由此可知，多元醇通路的激活可通过改变组织渗透压或减少NADPH导致糖尿病并发症的发生，因此，严格控制高血糖时多元醇通路的活性、抑制组织山梨醇的蓄积、减少己糖水平和抑制氧化还原失衡，对控制糖尿病并发症显得非常重要。多项实验表明，AR抑制剂（ARI）可以通过抑制多元醇通路而有效地治疗糖尿病并发症。现时，已有若干ARI进入临床研究阶段（见表1），这些ARI能在实验模型中有效治疗糖尿病并发症。然而，在临床研究中，许多ARI因疗效低、副作用大而被淘汰，正在开发的ARI中较有希望的当属折那司他(Zenarestat)、唑泊司他(Zopolrestat)和AS23201。 Zenarestat能增加神经纤维密度及生长速度，并剂量依赖性地减少山梨醇的生成。Zopolrestat是首例用于治疗肾性高血压的药物，研究表明这类化合物能降低糖尿病大鼠的肾表层皮质血流量从而改善肾性高血压并阻止其向糖尿病肾病发展，这些都说明Zopolrestat对糖尿病并发症有很高的治疗价值。在Ⅰ期临床试验中，AS23201未发现任何特殊不良反应。目前，AS23201用于糖尿病外周神经疾病正处Ⅱ期临床试验的初期阶段。研究表明，该药是一种新型、强效、安全的ARI，能够完全、持续的抑制糖尿病病人体内多元醇通路的激活，因此，它有望成为治疗糖尿病神经疾病的有效药物。 强效、安全的ARI，能够完全、持续的抑制糖尿病病人体内多元醇通路的激活，因此，它有望成为治疗糖尿病神经疾病的有效药物。 （二）糖基化终产物抑制剂 众所周知，体内高血糖时，葡萄糖与组织细胞中蛋白质的游离氨基或脂质发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成糖基化终产物（AGE）。糖尿病病人体内各组织的AGE含量升高，一方面使组织产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症；另一方面，AGE在组织中的聚集会诱导交联及氧自由基的产生；且AGE与细胞上AGE受体的结合将使细胞长时间激活，从而加剧氧化应激反应。在正常人体的衰老过程中也存在AGE的形成，但在糖尿病病理状态下，底物葡萄糖的增加以及氧化应激反应的加剧使AGE的生成显著加速。美国Alteon公司率先开发了氨基胍（aminoguanidine），其商品名为匹马吉定（Pimagedine），它是一种亲核肼类化合物，主要与糖基化反应中间产物3-脱氧葡萄糖醛酮反应，从而抑制AGE的形成，并阻断AGE之间的交联作用。研究表明，氨基胍能预防糖尿病引起的外周小动脉顺应性下降及动脉壁平滑肌生成受损等血管并发症、能明显抑制红细胞变形、具肾功能保护作用、延缓糖尿病视网膜病变的进程、降低血脂水平。目前尚处于临床研究阶段的AGE抑制剂还有ALT-946、ALT-942、ALT-486等。 三）抗氧剂 大量研究表明，氧化应激反应是糖尿病并发症的重要致病因素之一。氧化应激反应是指在自由基生成系统亢进或抗氧化保护机能下降的情况下体内活性氧的增多。超氧阴离子清除剂，包括超氧化物歧化酶及其与过氧化氢酶的结合物的短期使用可降低不同动物模型的糖尿病血管并发症。临床上，普罗布考、N-乙酰半胱氨酸、维生素E及维生素C的长期应用可延缓糖尿病并发症的进程。普罗布考的强抗氧化作用在抗氧剂中占首位，约是维生素E的56