治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展.pdfVIP

第41卷第5期 许鹏飞等：治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展 抗肿瘤药物并应用于临床，如BRAF抑制剂Vemurafenib等。尽 饰最终得到RAF265，在动物模型中对 B—RAF的选择性要优 管这些成就令人鼓舞，但问题仍然存在。许多单药的效果并不 于Sorafenib。RAF265在2006年4月进入二期临床实验，主要 理想 ，例如Vemurafenib的反应时间就相对较短 ，而易普利姆 针对转移性黑色素瘤 ，预计到2013年结束二期临床实验。该 玛的反应率偏低。本文主要就作用于黑色素瘤的不同信号通路 化合物也于去年7月开始 了针对晚期实体瘤的I期临床实验。 对相关主要分子靶向药物进行了综述 ，并针对这些药物 的局 临床前研究表明，RAF265有效地抑制所有三种亚型的Rat以 限，对未来治疗黑色素瘤的靶向药物的发展和研究方向提 自己 及突变的B—Raf。在一期临床研究中，71名患者中发现6名有 的看法和建议。 剂量受限的毒副作用。反应率令人失望：突变型BRAF病人反 应率是 16％而野生型BRAF病人为 13％ 。 2 作用于黑色素瘤的主要靶向药物 2．1 BRAF抑制剂 Ras／Raf／MEK／ERK信号转导通路是调控细胞生长、分化和 增殖最重要的通路之一。该通路中蛋白的过度表达或者突变会 导致肿瘤的发生 。最常见的突变发生在 Ras的三个亚型中， 图3 RAF265结构式 在20％的肿瘤中都有Ras的突变。而B—Raf的激活突变在8％ 的各种肿瘤中都有发生 。Raf丝氨酸／苏氨酸家族由三个亚型 2．2 MEK抑制剂 构成：A—Raf，B—Raf和C—Raf(也称Raf一1)。B—Raf是该家 MEK是MAPK信号通路，即Ras／Ra￡／MEK／ERK信号转导通 族中最容易被Ras激活的蛋白。另外，B—Raf激酶的活性要比 路中的一个下游靶点，目前有几种用于治疗黑色素瘤的MEK抑制 C—Raf和A—Raf高很多 J。因此，这为B—Raf在人类肿瘤中 剂药物正在处于研究。然而，大量二期临床试验表明：用MEK抑 的经常突变激活提供了潜在的理论基础 (例如，经常出现的B— 制剂AZD6244和替莫唑胺比较，反应率没有提高，对PFS也没有 RafV600E突变)。由于BRAF突变几率和致癌潜力相对较高，研 影响。相比较而言，GSKlI20212更有前途，反应率约为40％，并 究者长期致力于开发选择性抑制BRAF的药物。开始尝试使用索 且现在正处于和BRAF抑制剂联合用药的临床研究阶段。 拉非尼治疗黑色素瘤患者，由于索拉非尼对靶标BRAF选择性较 2．2．1 AZD6244 差而导致对野生型 BRAF产生脱靶效应，治疗效果不是很成 AZD6244／Selumetinib (图4)是该类药物中第一个进入临 功 。最近开发出了一些高选择性的药物，只对突变型BRAF 床一期的药物，目前 已进入针对多个肿瘤株的临床二期研究。 产生抑制作用，对野生型BRAF几乎不产生作用。 MEK信号分子抑制剂AZD6244联合化疗在动物模型中已经显 2．1．1 Sorafenib 示出较强的抗癌活性。AZD6244的 I期临床试验显示：AZD Sorafenib (图2)为非选择性 BRAF抑制剂 的代表 ，后续 6244在恶性黑色素瘤治疗中具有较强的抗癌活性和较好的耐受 报道的抑制剂都与Sorafenib在结构活性关系方面非常相似，很 性。但最近一次大规模的二期临床试验关于比较AZD6244与 多化合物在结构中保留了脲或者变为脲的生物电子等排体。拜 替莫唑胺 ，AZD6244的反应率只有 12％，并且在 PFS上也没 耳和 Onyx药业公司从肿瘤的发生机理和肿瘤生长需要新生血 有有任何的优势 。 管提供营养人手，联合研制了Sorafenib。Sorafenib是一种 口服 的新颖靶向治疗药物 ，能抑制 Raf一1、B—Raf的丝氨酸／苏氨 酸激酶活性，以及VGFR一2、VEGF一3、P