过程中细胞外基质的变化进一步加剧了心肌重构的进程而.docVIP

MMPs与心力衰竭 基础医学04级 孙威 桂宾 宋金雷 王学伟 王涛 摘要： 在心力衰竭的发展过程中，细胞外基质的变化进一步加剧了心肌重构的进程，而作用于细胞外基质的基质金属蛋白酶（MMPS）更是扮演着不可或缺的角色。MMPs通过对心肌细胞外基质成分一型和三型胶原的降解，发挥了促进心肌纤维化的过程。在这篇综述中，我们将就心力衰竭过程中细胞外基质的变化，基质金属蛋白酶的作用方式以及其调节因子的影响作用加以系统的阐述。 Abstract: During the process of heart failure(HF), the change of ECM plays a significant role in worsening myocardial rebuilding, while MMPs greatly make degradation of the collagen I and III, as well as transform other components of ECM. In this review, we will focus on those points which bear some relationship to the change of ECM, the function of MMPs and the regulative factors of MMPs. 关键词: MMPs, TIMPs, 心力衰竭, 心室重构, 心肌纤维化, 细胞外基质, 胶原 —————————————————————————————————————————————— 　 心室重构是决定心脏病患者心功能及其预后的主要因素之一,是心脏基质成分合成与降解代谢失平衡的结果。在高血压病、缺血性心肌病、扩张性心肌病及心肌梗死后的心脏,坏死的心肌细胞是由增生的基质来替代的,其导致心室重构、心肌纤维化和心力衰竭。在此过程中能使心脏基质降解的基质金属蛋白酶(MMPs) 起重要作用。MMPs 活性的升高导致正常的纤维胶原降解增加及进行性心室扩张。调节MMPs 的活性为限制心室重构和预防心衰提供了一个重要的治疗手段。 MMPs的结构和分类： 基质金属蛋白酶是一个大家族，因其需要Ca++、Zn++等金属离子作为辅助因子而得名，其家族成员具有相似的结构，一般由5个功能不同的结构域组成 :（1）疏水信号肽序列;（2）前肽区，主要作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切断后，MMPs酶原被激活;（3）催化活性区，有锌离子结合位点，对酶催化作用的发挥至关重要;（4）富含脯氨酸的铰链区;（5）羧基末端区，与酶的底物特异性有关[1]。其中酶催化活性区和前肽区具有高度保守性。MMPs成员上述结构的基础上各有特点。各种MMP间具有一定的底物特异性，但不是绝对的。同一种MMP可降解多种细胞外基质成份，而某一种细胞外基质成分又可被多种MMP降解，但不同酶的降解效率可不同。目前MMPs家族已分离鉴别出26个成员，编号分别为MMP1～26。根据作用底物以及片断同源性，将MMPs分为4类：胶原酶，明胶酶，基质裂解素和膜型基质金属蛋白酶。在心脏中特异表达的有四种，分别为MMP-1，MMP-2，MMp-3和MMP-9。 MMPs的调节因子： MMPs通过三种途径进行激活[2]：（1）阶段激活途径：带有前肽的MMPs由细胞内转移到细胞外， 被纤溶酶降解掉前肽后成为具有活性的基质金属蛋白酶发挥降解细胞外基质的作用；（2）通过膜型MMPs进行激活；（3）胞内激活途径：MMPs被特异由细胞内生成的蛋白酶进行降解而发挥其功能。MMPs 的活性被其组织抑制因子(TIMPs) 抑制。TIMPs是近年来发现的抑制MMPs活性的一组多功能因子家族,包括TIMP21,TIMP22,TIMP23和TIMP24。TIMPs以1∶1的克分子比例与MMPs结合形成MMP2—TIMP的复合体,从而阻断MMPs与底物结合,形成体内调节MMP 活性的内生性抑制系统。TIMP21广泛存在于组织和体液中,能被多种细胞因子诱导产生,而TIMP22多随MMP22的表达而表达,很少受细胞因子的诱导,TIMP23存在于细胞外基质中,TIMP24 仅在心肌中有高表达。MMP基因的表达,也可被MMPs的底物、细胞—细胞和细胞—ECM的连接分子以及改变细胞形式的因子调节。 除了以上提到的MMPs的激活和抑制因子外，MMPs的活性还受到其它广泛的细胞因子的调节。例如，MMPs的调节因子包括转化生长因子β1,肿瘤坏死因子α和白介素1,细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)以及基质片段如metrikines等[3]。这些调节因子可诱导MMPs基因的表达,使MMPs