细胞凋亡及调控.pptVIP

二、病毒蛋白的调控作用 1、病毒的Bcl-2同源蛋白 腺病毒编码的EIA有双重功效：激活静息期细胞进入细胞周期；而在细胞增殖受阻时诱导细胞凋亡 EIA表达的结果依赖于细胞中p53. E1B-19kD类似于Bcl-2，抑制p53介导的细胞凋亡 LMP、BHRF1等促进细胞存活 2、caspase活化抑制蛋白 如IAP家族等 3、HIV感染介导的细胞 凋亡 HIV外壳蛋白诱导T细胞凋亡 通过Fas/FasL途径 三、细胞周期与细胞凋亡调控 在生物体中细胞的增殖和死亡是密切相关，受到精细调控的过程，二者共同维持特定器官和组织的平衡和细胞数目的稳定。 细胞周期检查点的调控 G1期——p53，Rb，E2F S，G2/M——Bcl-2，p53 Cell cycle were regulated by CDK complexes §4.5 细胞凋亡与疾病 一、细胞凋亡异常与疾病的发生 多细胞生物在正常的生理状态下，存在细胞增殖与凋亡的平衡，这种平衡一旦被打破，将导致疾病的发生。 1、细胞凋亡不足引起的疾病 自身免疫性疾病：主要是由于细胞表面Fas表达缺陷或表达量不足，或内环境中可溶性Fas水平过高，竞争性结合FasL，淋巴细胞不能凋亡 病毒性疾病：许多病毒在感染细胞后，都能产生抑制细胞凋亡的蛋白，阻止被感染的细胞凋亡 肿瘤：肿瘤的发生一是由于细胞周期紊乱，细胞分裂失控，引起细胞无限增殖；二是由于细胞凋亡不足所致。如Bcl-2等凋亡抑制基因的高表达，或p53, Bax等凋亡活化基因的突变或表达降低。 2、细胞凋亡过度引起的疾病 神经退行性病变 免疫排斥反应 HIV 血液系统疾病：如再生障碍性贫血、慢性中性粒细胞减少等，骨髓内常伴随有细胞凋亡的增加 心肌梗死，脑卒中等 二、细胞凋亡的调节与疾病治疗 1、通过诱导细胞凋亡治疗疾病 肿瘤的治疗：放、化疗，诱导肿瘤细胞凋亡；基因治疗 p53的导入或突变的修复 细胞周期阻抑分子的活化：引起细胞周期的停滞，进而导致细胞凋亡, 如p16，p21 Bcl-2 Fas/FasL和FADD caspase 促进一些caspase的表达 促进caspase分子发生聚集 促进caspase在靶细胞内的切割 直接导入活性caspase 与其他基因或药物联合应用 Calpain calpain (calcium-activated neutral protease, E.C. 7) 是钙激活的Cys蛋白酶，介导脑外伤、兴奋毒诱导的神经细胞死亡、癌症以及AD等疾病。 Calpain 活性在体内被内源性抑制剂Calpastatin抑制 Human Calpain Gene Products and Expression Profiles Current Pharmaceutical Design, 2006, 12, 615-638 T. Yamashima / Cell Calcium 36 (2004) 285–293 Injury model Calpain substrates  Ischemia/reperfusion spectrin, Bid Hypoxia/ischemia calpastatin, fodrin, MAP 2, caspase,  retina AAT Mitochondrial inhibition paxillin, vinculin, talin Oxidant talin, ?-actinin Hemorragic shock IκBα?and β?Traumatic spinal cord spectrin and NF200 Apoptosis paxillin, p130cas, CaMK IV Maitotoxin cdk5 activator p35 Ca2+?ionophore cdk5 activator p35 Degraded collagen paxillin, talin, pp125FAK Ionophore talin, vinculin  Calpain的抑制 底物类似小肽：结合活性中心位点， Peptidyl epoxides