第4章毒作用机制食品毒理.pptVIP

【目的要求】 掌握毒物的增毒(toxication)现象 熟悉毒物主要毒性机制 终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性 第一节 概 述 一、概念： 终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。 毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。 三、化学毒物产生毒性的可能途径 第二节 化学毒物对生物膜的损害作用 一、化学毒物对生物膜的组成成分的影响 1、化学毒物对生物膜的组成成分的影响---对膜蛋 白质、膜脂质和糖膜的影响; 2、化学毒物对膜生物物理性质的影响---对膜通透性、膜流动性和膜表面电荷的影响。 二、化学毒物对细胞膜物理性质的影响 1、对膜通透性的影响； 2、对膜流动性的影响； 3 对膜表面电荷的影响。 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 一、细胞内钙稳态 细胞Ca2+可分为细胞内Ca2+和细胞外Ca2+，细胞外Ca2+浓度约为10-3mol／L，细胞内Ca2+浓度为10-7mol／L，仅为细胞外的1／10000。当细胞处于兴奋状态时，细胞内游离的Ca2+迅速增加(可达10-5mol／L)，随后再降至10-7mol／L，完成信息传递循环。Ca2+浓度的这一变化过程通常呈稳定状态，故称为细胞内钙稳态 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 二、细胞钙的转运 1、 Ca2+通过四条途径进入细胞内： ①、由于质膜内外的电位差使Ca2+自胞外流向胞内； ②、通过质膜上的Ca2+受体进入细胞内； ③、通过细胞膜的钙漏流进入细胞； ④、通过细胞内钠离子与细胞外钙离子交换而进入。 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 2、胞内Ca2+流出路径： 主要依靠细胞质膜、内质网和线粒体膜上的三个钙泵系统。 ①、是高亲和力低容量的Ca2+泵(Ca2+—ATP酶)。该酶转运Ca2+、水解ATP都要有Mg 2+参与，故又称之为Ca2+—Mg2+—ATP酶。 ②、是Na+— Ca2+交换器。与Ca2+泵的区别是亲和力低而交换容量大。 ③、内质网／肌浆网也有类似质膜钙泵的转运系统，将胞内溶质Ca2+逆浓度梯度泵入内质网。 ④、线粒体钙转运系统是靠Ca2+的单一运送器进行的，它是一种膜蛋白，转运Ca2+的能量来自线粒体呼吸代谢形成的膜电位。 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 第四节 机体内生物大分子氧化损伤 1.自由基的定义：自由基(free radical)是任何能独立存在的含有一个或多个未配对电子的原子、分子或原子团。 未配对电子是指单独在一个轨道里的电子。 自由基的形成 (formation of free radicals):自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。 自由基在生物体内来源有两个方面： 一、是细胞正常生理过程产生；二、是化学毒物在体内代谢过程产生。 许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。它通过加入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-·)，而中间产物则再生为原化学物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。 第四节 机体内生物大分子氧化损伤 在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-??，和·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。 2.自由基的共同特点：①、具有顺磁性; ②、化学反应性极强③、作用半径小 ; ④、生物半减期极短 3.自由基种类：①、氧自由基：(体内95%以上为氧自由基)超氧阴离子 (O2-. )；羟自由基 (·OH.)烷氧基