《医学遗传和胚胎发育》表观遗传.ppt

* * * * * * * * * * * * 与年龄相关的CpG岛从头甲基化或丢失甲基化，在衰老过程中使组织获得表观遗传异质性和镶嵌性，导致局灶性疾病; 动脉粥样硬化: 平滑肌细胞增殖失控，引起血管变窄，导致心脏缺血或脑缺血，与ERα基因的启动子区域出现甲基化有关。 II型糖尿病： 胰岛素受体信号转导相关的基因功能下降。 1. 表观遗传和衰老 第三节 表观遗传与人类健康 表观遗传病(epigenetic diseases)包括中枢神经系统发育紊乱、免疫性疾病、复杂代谢性疾病和癌症等。 2. 表观遗传与疾病 表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两大类(根据基因类型)： ①与表观修饰相关的蛋白质编码基因的突变，如DNA甲基转移酶基因， CpG结合蛋白CTCF ; ②特定基因表观修饰的异常 也称表观突变(epimutation), 如FMR1基因. 3 switches 2 gene types 表观遗传学的核心问题： 脆性X染色体综合征 致病基因：脆性X智障基因(FMR1) 。 (CGG)n (如n200)重复序列扩展会引起CGG中CpG二联核苷酸的甲基化，从而使FMR1基因沉默，这种沉默还涉及到染色质构型的改变，而染色质的浓缩进一步使扩展的(CGG)n重复序列的遗传稳定性增加。 脆性X综合征患者的FMR1沉默最初起因于延伸重复序列的甲基化，这是研究得最清楚的一种因特定DNA序列表观遗传修饰异常即表观突变而导致的一种疾病表型。 FMR1基因表达失活 (Fragile X Mental Retardation 1) Rett Syndrome 1966年由 Rett报道;发病率为1/10000-1/15000女孩，又称头小综合征 ； 遗传性进行性神经系统疾病, 患者均为女性； 出生后7-18个月出现发育停滞, 高级脑功能迅速恶化和严重痴呆等症状; X连锁的甲基结合蛋白MeCP2的基因突变。 1979年R. Holliday曾经提出DNA甲基化可能在癌变过程中起着重要的作用； 1983年A. P. Feinberg和B. Vogelstein发现癌细胞中DNA甲基化的总体水平低于正常细胞； 癌细胞中局部DNA序列高甲基化（BRCA1, APC, RB， p53 ），这些基因的甲基化导致其沉默使细胞获得了生长优势，增加了遗传不稳定性和恶性程度。 3. 表观遗传和肿瘤 三、表观遗传与环境 A- WT 黑色为主， 黄色条带 2003年，Randy L. Jirtle 构建了用于表观研究的 刺鼠-Agouti小鼠模型 A-IAP（AVY） 黄色为主， 棕色斑快 IAP: intracisternal A particle,逆转座子 1.启动表达；2.引入CpG sites Agouti:毛囊黄色素基因 野生型毛发启动子 甲基化 第四节 表观遗传技术在科学研究中的应用 表观遗传学的模式生物研究 Agouti AVY孕鼠饲养实验 　 实验组 对照组 饲料 标准饲料+叶酸、乙酰胆碱 标准饲料 仔鼠 棕色斑块 黄色 IAP甲基化 ++++ + 肥胖、糖尿病、肿瘤易感性 - +++ Maternal BPA exposure reduces DNA methylation at nine CpG sites within the Avy IAP. 孕鼠暴露于双酚A环境后，可导致仔鼠IAP中的CpG岛甲基化降低，而双酚A是制造聚碳酸酯塑料的主要原料，与肥胖和乳腺癌、前列腺癌相关。所幸研究还发现这种影响可以通过饮食补充叶酸或植物雌激素等富含甲基的添加剂而逆转。 表观遗传修饰的环境因子敏感性 1、环境因素可以通过改变基因的甲基化而改变表观遗传型； 2、解释双生子的表型差异 转座子诱导的表观遗传镶嵌体赋予表型的可变性，提高物种对环境的适应能力； 哺乳动物克隆技术，干细胞移植技术等。 * * 同卵双生姐妹为何在长像或性格上存在差异？ 克隆猫与供体猫为何毛色不一样？ 白细胞、红细胞和血小板的形态和功能为何各异？ 为什么女性的一条X染色体会失活？ * 2008年奥运会时 * * * * * * DNMTs有三种类型，DNMT1能在一条甲基化的DNA链进行复制或者修复时，以母链的甲基化标记为模板，在对称的位置上催化相应的胞嘧啶甲基化。DNMT3A和DNMT3B则是催化不依赖于甲基化模板链而从头开始合成5