范科尼贫血诊疗指南.doc

范科尼贫血诊疗指南 概述 范科尼贫血（Fanconi anemia，FA）是最常见的遗传性再生障碍性贫血，常染色体或X连锁隐性遗传。由于基因异常引起基因组不稳定而致病，主要表现为先天性发育异常、进行性骨髓衰竭和发生恶性肿瘤风险增高。 病因和流行病学 范科尼贫血基因突变或缺失，导致DNA损伤后修复调节以及DNA链间交联修复等多个过程异常。迄今已有至少19个基因被克隆，定位在不同的染色体上，命名为BRCA2，BRIP1，FANCA，FANCB，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCI，ERCC4，FANCL，FAMCM，MAD2L2，PALB2，RAD51，SLX4，UBE2T和XRCC2等。新的基因仍有可能被发现。不同基因突变或缺失可表现为不同的亚型和临床表现。 其中A亚型占60％～65％，基因定位于16号染色体（q24.3），有43个外显子。蛋白由1 445个氨基酸组成，分子量为163kD。A型的突变包括丢失、插入、错义、无义、移剪接码、重复以及多态性等。C亚型占10％～15％，定位于9号染色体短臂上，有15个外显子，分子量为63kD。C亚型最典型的突变为IVS4（+4）A—T。G亚型约占10％，定位于9号染色体（p13）上。14个外显子，蛋白分子量为68kD。G亚型当中严重全血细胞减少、骨髓衰竭及急性髓性白血病的发生高于其他亚型。但范科尼贫血的临床严重程度与其不同亚型并无明确相关性，同一亚型其临床表现也有较大差异。 在不同种族、不同地区发病率有所不同。在亚洲人群中发病率为1/160 000，男女发病比例约1.2:1。部分近亲婚配人群中发病率更高。我国报道甚少。 临床表现 主要表现为先天性发育异常，进行性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高，也有患者无发育异常或骨髓衰竭表现。 1.发育异常 患者可以表现为多种形体和智力发育异常。生长缺陷、异常皮肤色素沉着、上肢单侧或双侧骨骼畸形、体格矮小、小头畸形、眼部异常、泌尿生殖道畸形、内分泌异常、听力损失、外耳异常、先天性心脏缺陷、消化道异常、中枢神经系统发育异常及面部畸形、脊柱畸形、颈部畸形及发育迟缓和（或）智力残疾等。这些表现多为非特异性，拇指及上肢畸形较为特异。 2.进行性骨髓衰竭 血液系统的异常为范科尼贫血最严重的临床特征。可表现有单一或全血细胞减少。血细胞减少起病年龄差异较大，即使同胞发病年龄也不一。中位发病年龄约为7.6岁，罕见于婴儿和幼童，90％患者的血液学异常在40岁前发病。血小板减少或白细胞减少通常先于贫血出现，常伴随大红细胞，胎儿血红蛋白增加，全血细胞减少逐渐加重。 3.肿瘤发生风险增高 包括血液系统恶性疾病及非血液系统恶性实体瘤。急性髓系白血病（AML）发生危险增加约500倍，50岁时AML累计发生率约13％，多发生于15～35岁。－7，del（7q）与骨髓增生异常综合征（MDS）/AML发生率增高相关。急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤也有报道。 实体肿瘤可以是FA的首发表现。头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）是FA患者最常见的实体瘤，较普通人群发病率增加500～700倍，而且发病年龄更早（20～40岁），大多数发生于口腔（如舌癌），多处于进展期，对治疗反应差。皮肤、食管癌、肝肿瘤和泌尿生殖道肿瘤发生率也增加。少数患者可见到多种肿瘤并发，或者血液系统及非血液系统肿瘤并发。而且对化疗或放疗明显不耐受。 辅助检查 1.常规血液及骨髓检查 可表现为单一血细胞减少或全血细胞减少。胎儿血红蛋白增高。进展到骨髓衰竭时骨髓增生明显低下，巨核细胞减少或缺如。染色体G显带技术和荧光原位杂交技术可以检测到克隆性细胞遗传学改变，如＋1q、＋3q，－7等。 2.染色体断裂试验 是FA首选筛选试验。将范科尼贫血患者外周血淋巴细胞加入DNA交联剂（丝裂霉素C，简称为MMC；环氧丁烷，简称为DEB）进行培养，以出现大量染色体异常，尤其是染色体断裂和环状染色体形成为阳性结果。可计数染色体断裂和重组情况，积分总数高于同年龄、同性别的正常对照10倍为阳性。需要注意，接受过放疗或化疗的患者，染色体断裂试验会出现假阳性；而且该检测方法不能检测出携带者。 3.基因测序分析 基因检测可用于FA的诊断及分型，而且可以发现新的突变基因及FA基因携带者。第二代高通量测序技术结合微阵列技术而衍生的目标序列捕获测序技术，可快速检测FA的分子遗传学突变。 诊断 范科尼贫血的诊断基于病史、家族史及实验室检测结果。家族史中主要询问患者家庭成员有无近亲结婚史，是否有贫血史、形体及智力发育异常和肿瘤史。淋巴细胞染色体断裂试验提示染色体断裂增加，可考虑诊断FA。如果淋巴细胞染色体断裂试验的结果正常或可疑，怀疑为杂合子，可以选择外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞检测。有下列之一基因改变，可确诊。