高同型半胱氨酸血症诊疗指南.doc

高同型半胱氨酸血症诊疗指南 概述 同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中的中间产物。由于各种原因导致同型半胱氨酸代谢受阻，体内同型半胱氨酸异常堆积，外周血中同型半胱氨酸升高，即为同型半胱氨酸血症（homocysteinemia）或高同型半胱氨酸血症。狭义的同型半胱氨酸血症（同型半胱氨酸尿症，homocystinuria）特指由于胱硫醚β-合成酶（cystathionine β-synthase，CBS）缺乏，导致同型半胱氨酸在血和尿中异常增高，又称经典型同型半胱氨酸血症。 病因和流行病学 高同型半胱氨酸血症病因复杂，主要分为先天遗传型及后天获得型。后天获得型可由生活方式、饮食习惯、基础疾病（糖尿病、脑卒中、慢性肾脏病、肿瘤等）及药物等因素导致。先天遗传型主要由以下3种原因引起： CBS缺乏、钴胺素合成障碍及钴胺素合成障碍。其中CBS缺乏导致经典型同型半胱氨酸血症，属于常染色体隐性遗传性疾病，是位于染色体21q22.3编码CBS的基因缺陷所致。CBS缺乏将影响同型半胱氨酸的转硫途径，使其在转化为胱硫醚及半胱氨酸的过程中出现障碍，造成同型半胱氨酸在体内的异常堆积。 据统计，全球高同型半胱氨酸血症的发病率是5％～7％，其中经典型高同型半胱氨酸血症发病率在活产新生儿中为1/300 000～1/200 000。研究显示，我国高同型半胱氨酸血症的发病率是27.5％，远高于一些发达国家，在北部地区、沿海地区患病率更高。 临床表现 该病患儿出生时多无异常，婴儿期临床表现并无特异性，仅表现为生长和发育迟缓。常于3岁有眼部症状和体征后得以诊断。 1.视力受损异位晶状体所致的近视和虹膜震颤等症状可在3岁后出现，晚期可合并散光、青光眼、葡萄肿、白内障、视网膜剥离及视神经萎缩。 2.智力障碍 较常见，主要表现为进展性智力障碍。维生素B6治疗敏感型患者智力障碍较轻。 3.精神或行为障碍大约50％患儿可出现，20％患儿合并惊厥。 4.骨骼受累类似马方综合征表现，或合并脊柱侧凸，漏斗胸，鸡胸，膝外翻及弓形足，X线可见全身性骨质疏松。 5.血栓性疾病发生于各个年龄段，可累及各类血管，尤其是脑血管。高水平同型半胱氨酸血症可改变血管壁及增加血小板黏附性，出现视神经萎缩、瘫痪、肺心病及肾性高血压。 6.自发性气胸和急性胰腺炎较少见。 辅助检查 1.血液、尿液检查 可采用氨基酸分析、液相串联质谱仪、放射免疫、免疫荧光偏振、循环酶法等多种检测技术检测血液及尿液。典型表现为血中蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，胱氨酸降低甚至测不出。此类化合物在尿液中不稳定，容易分解，故取样时应选择新鲜尿液进行检测。新生儿出生时可通过血、尿氨基酸检测筛查该病，但对于维生素B6治疗反应型的患儿通常不够敏感。 2.酶活性测定 产前可通过羊水穿刺获取羊膜腔细胞或绒毛检测是否存在酶的缺陷，出生后可通过肝组织活检进行。不同的突变类型酶活性可有不同。 3.基因分析 检测致病基因，有助于病因诊断、指导家系成员的遗传咨询及产前诊断。 诊断 生长发育迟缓及精神神经异常的患者，结合血蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，血胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS酶活性降低及编码CBS的基因缺陷可以确诊经典型同型半胱氨酸血症。不能确诊病例应长期随诊。 鉴别诊断 经典型同型半胱氨酸血症需与血同型半胱氨酸升高的其他疾病相鉴别，包括钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症、叶酸代谢障碍导致的疾病（如亚甲基脱氢酶缺陷及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷），还有获得性的如维生素B12及叶酸缺乏等： 1.年龄、性别 经典型同型半胱氨酸血症婴儿期表现多无特异性，发病主要在3岁以后。钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症及叶酸代谢障碍引起的疾病起病较早，多于婴儿期发病。获得性维生素B12及叶酸缺乏发病年龄普遍较晚。上述疾病发病均无明显男女差异。 2.家族史 经典型同型半胱氨酸血症通常有家族史，家族史也见于遗传性的甲基丙二酸血症及叶酸代谢障碍性疾病，获得性的维生素B12及叶酸缺乏可因饮食习惯相同而出现发病人群聚集的现象。 3.临床表现 经典型同型半胱氨酸血症典型的临床表现包括智力低下、晶状体异位及骨骼改变。钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症常见智力低下，可见肾动脉栓塞、溶血尿毒综合征、肺动脉高压以及视神经萎缩，无晶体异位及骨骼畸形。亚甲基脱氢酶缺陷及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷主要以神经系统表现为主，无骨骼及眼部病变。其中亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷根据发病年龄可分为早发型和晚发型，两者临床表现差异性很大。早发型多于婴幼儿期起病，病情严重，可表现为发育迟缓、小头畸形、共济失调、运动异常、精神异常、癫痫发作、昏迷、呼吸暂停甚至死亡。晚发型可于儿童期甚至成人期发病，表现为精神障碍、癫痫、共济失调等，易出现脑血管意外。 4.实验室检查 上述疾病均有血同型半