特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊疗指南.doc

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊疗指南 概述 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH），是由GnRH合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。根据有无嗅觉异常分为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）和嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退症（normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，nIHH）。 病因和流行病学 国外数据显示，IHH总体发病率为1/100 000～10/100 000；女性较男性低。 目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变基因。近年来，每年发现1～2种IHH新致病基因。虽有研究提示FGFR1突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖，KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。 临床表现 1.第二性征不发育和配子生成障碍 男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。 2.骨骺闭合延迟 上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。 3.嗅觉障碍 因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。 4.其他表现 面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。 辅助检查 1.一般检查 肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。 2.性激素 FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7 IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。 3.其他相关激素 GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（早上8点）/24h尿游离皮质醇，FT4/TSH，AMH、inhibin B。 4.影像学检查 脑部MR，以除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、视神经、内耳发育情况；骨密度、双肾超声和骨龄。 骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用G-P图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的X线片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2～3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到12岁时就会开始青春发育；如骨龄＞12岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。 5.戈那瑞林兴奋试验 静脉注射戈那瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH60分钟≥8 IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60分钟≥12 IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟； LH60分钟≤4 IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60分钟在4～12 IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60分钟≥18 IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60分钟≤6 IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60分钟在6～18 IU/L，提示性腺轴功能部分受损。 6.HCG兴奋试验（可选） 用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法。单次肌内注射HCG 2000～5000 IU，测定0、24、48和72小时血睾酮水平。或肌内注射HCG 2000 IU，每周2次，连续2周，测定第0天，第4天，第7天，第10天和第14天睾酮水平。睾酮≥100 ng/dl提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥300 ng/dl提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。 7.嗅觉测试 若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。 8.基因诊断 染色体核型分析、微阵列分析评估是否有染色体数量及大片