戊二酸血症Ⅰ型诊疗指南.doc

戊二酸血症Ⅰ型诊疗指南 概述 戊二酸血症Ⅰ型（glutaric acidemia type Ⅰ，GA-Ⅰ）是一种常染色体隐性遗传有机酸血症。由于细胞内戊二酰辅酶A脱氢酶（glutaryl-CoA dehydrogenase，GCDH）缺陷导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢紊乱，造成体内大量戊二酸、3-羟基戊二酸堆积而致病。临床主要表现为大头畸形、进行性肌张力异常和运动障碍。 病因和流行病学 GCDH是赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸降解通路中的关键酶。GCDH基因位于19p13.2，含12个外显子，编码438个氨基酸。已报道的突变达208种（http://www.hgmd.cf.ac.uk）。GCDH基因突变导致该酶活性降低或缺失，赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸分解代谢受阻，造成戊二酸、3-羟基戊二酸等旁路代谢产物在体内异常蓄积，在中枢神经系统尤为明显，可引起急性脑病危象。GA-Ⅰ的病理学显示纹状体损伤最为明显。其他可能的致病机制包括因戊二酸及相关代谢物所致的神经毒性、线粒体功能障碍和氧化应激等。 戊二酸血症Ⅰ型在世界范围内的发病率约为1/100 000，具有种族和地域差异，国内报道约为1/60 000。 临床表现 大多数戊二酸血症Ⅰ型患儿于婴幼儿期发病，表现多样。发病越早，症状越重，预后越差。大部分患者生后1年内表现相对正常，约75％的患者最早出现的体征是头大，多数患儿出生时头围较同龄儿大或生后不久头围迅速增大，可伴轻微的非特异性症状，包括易激惹、喂养困难和呕吐等。患儿通常生后3～36月龄间，在发热、感染、手术或预防接种等诱因后出现酮症、呕吐、肝大和急性脑病危象表现，包括肌张力低下、意识丧失和惊厥发作等，对症治疗后症状可缓解，但不能完全恢复。如果急性脑病危象反复发生，神经系统损伤将进行性加重，可有发育倒退现象，最终可出现认知功能障碍。部分患儿在生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍，但智力发育基本正常。患者常在10岁内死于伴发疾病或Reye样发作，随年龄增长发作减少。极少数患者于青春期甚至成年时期发病，首次发病之前可无症状。 辅助检查 1.常规实验室检测 戊二酸血症Ⅰ型患者常规实验室检测多无特异性。可出现贫血、肝功能异常、代谢性酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖、酮血和酮尿等。脑脊液常规检查正常。尿有机酸分析可见大量戊二酸和少量3-羟基戊二酸。 2.血串联质谱检测 血串联质谱技术可检测血中戊二酰肉碱（glutarylcarnitine，C5DC）、辛酰基肉碱（capryloylcarnitine，C8）及其他酰基肉碱的水平。部分患者在病情危重期间或由于营养不良等因素导致游离肉碱消耗增多时，C5DC值可能正常或仅轻度增高，此时需结合C5DC/C8及尿有机酸水平综合判断。 3.尿有机酸分析 利用气相色谱质谱技术可检测到该病患者尿中戊二酸、3-羟基戊二酸的水平增高。根据尿戊二酸水平可将GA-Ⅰ分为低分泌型（＜100μmol/mol肌酐）和高分泌型（＞100μmol/mol肌酐）。 4.影像学 经典的戊二酸血症Ⅰ型的影像学表现为大脑外侧裂及前纵裂增宽、脑白质减少、额颞叶脑发育不全、颞极蛛网膜囊肿、双侧侧脑室扩张、颞极前方蛛网膜囊肿、颞顶部硬膜下慢性血肿；磁共振双侧基底节区、丘脑、大脑脚可见对称性长T1、T2异常信号，FLAIR呈高信号等。额颞部发育不全和室管膜下结节是晚发型GA-Ⅰ患者MRI的典型表现。 5.酶活性检测 GCDH酶学分析是诊断的金标准。成纤维细胞或淋巴细胞培养显示GCDH酶活性出现不同程度缺陷。高度怀疑该病而MS/MS分析或尿有机酸分析不能确诊时，需测定该酶活性。 6.基因检测 GCDH位于染色体19p13.2，长约7kb，包括12个外显子。目前已报道的致病突变有200多种，绝大部分为错义突变。突变类型有种族差异，我国南方地区以IVS10-2A＞C多见。研究显示，该病的基因型和生化表型间存在一定联系。严重的基因突变可导致GCDH酶活性完全缺失，表现为高分泌型；轻微突变则保留了大部分的酶活性，因此表现为低分泌型。一些基因突变类型如R402W和A293T表现为高分泌型，而R227P和V400M则表现为低分泌型。但低分泌型患者同样易发生急性纹状体损伤，因此不建议将低分泌型患者等同于轻症患者。 7.新生儿筛查 目前我国尚未将GA-Ⅰ纳入常规新生儿筛查的范畴。如果能在症状出现之前筛查出患者，并及时治疗，可以减轻甚至避免神经系统损害。串联质谱分析血酰基肉碱水平是初筛的首选方法，但部分患者C5DC值增高不明显，应结合C5DC/C8比值判断。筛查阳性者，应进一步检测尿有机酸水平及基因检测，以明确诊断。 诊断 戊二酸血症Ⅰ型患者临床表现复杂多样，头围增大具一定提示作用。当患者合并发育落后、肌张力障碍等神经系统损伤表