先天性肾上腺发育不良诊疗指南.doc

先天性肾上腺发育不良诊疗指南 概述 先天性肾上腺发育不良（congenital adrenal hypoplasia，adrenal hypoplasia congenita，AHC）是由DAX-1基因突变导致的X染色体连锁隐性遗传病。DAX-1基因也称为NR0B1基因，主要在下丘脑、垂体、肾上腺以及性腺中表达，影响类固醇激素的合成及相关器官发育。该类患者除了表现为肾上腺功能低下以外，通常会合并嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退症（HH），即促性腺激素分泌低下所致的青春期第二性征不发育。 病因和流行病学 DAX-1基因属于核受体亚家族。位于X染色体，由2个外显子及1个内含子构成。DAX-1基因编码细胞核受体超家族的一种孤儿蛋白——DAX-1蛋白，在下丘脑、垂体、肾上腺皮质以及性腺中睾丸间质细胞、支持细胞、卵泡膜和颗粒层细胞的发育过程中起关键的作用。 DAX-1基因突变所致的AHC呈X连锁隐性遗传，女性杂合子为携带者，在男性则会发病。DAX-1基因突变导致蛋白质合成或功能异常，以致肾上腺皮质发育障碍，类固醇激素合成缺陷。还可导致下丘脑GnRH细胞和垂体促性腺激素细胞发育障碍，导致性腺功能减退。 根据国外资料，DAX-1基因突变导致的AHC较罕见，在欧美以及日本地区其发生率为1/12 500。我国尚缺乏流行病学数据资料。 临床表现 AHC高发年龄段为婴儿期，表现为以失盐为主的肾上腺皮质功能不全，常见症状包括高血钾、低血钠与脱水、代谢性酸中毒、低血糖、呕吐、休克、皮肤色素沉着等。多数患者在青春期表现为不发育或发育不完全，或生育能力受损，少精和无精症等。少数患者可以表现为儿童早期高雄激素血症、单纯性盐皮质激素缺乏，青春期可出现假性性早熟或自发性青春发育等。轻者可成年期起病。 患者皮肤有色素沉着，尤其是在暴露处、摩擦处、瘢痕及乳晕、腋窝、阴囊处，符合爱迪生病的表现。 患者对感染、外伤等各种应激的抵抗力有不同程度的减弱。在发生应激情况时，可出现肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心率快、脉细弱、精神失常，常有高热、低血糖症、低钠血症，甚至危及生命。 辅助检查 1.实验室检查 ACTH升高，血或尿皮质醇降低或正常，肾素活性升高，醛固酮降低。还可发现血钾偏高，血钠偏低，低血糖。由于糖皮质激素缺乏，少数患者可出现轻度或中度高血钙。大部分患者青春期后性激素检测符合HH，男性患者睾酮水平低下，FSH、LH基线水平偏低或正常，GnRH兴奋试验可呈低平曲线，也可表现为升高的曲线，其峰值可达到正常范围。雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、11-脱氧皮质醇水平较低。 2.影像学检查 CT可见肾上腺腺体体积较小或正常。有部分患者表现为单侧肾上腺缺失。部分患者可见双侧肾上腺发育欠佳。垂体影像多无明显异常。 3.基因检查 DAX-1基因突变类型包括无义突变、移码突变、错义突变。无义突变可发生于整个基因区域内，如发生在靠近C端通常疾病程度较重，而发生在N端则较轻，如迟发性AHC；移码突变可发生于整个基因区域，对基因和蛋白功能影响大；错义突变集中在DAX-1的配体结合区，参与蛋白疏水核心的几个氨基酸为热点突变位点。此外，还有部分AHC还可合并邻近基因缺失而出现相应的临床表现，如甘油激酶缺陷症（GKD）、杜兴肌营养不良、生长发育迟缓（ILRAPL1基因）等的临床症状。 诊断及鉴别诊断 此病的诊断需结合临床表现，确诊需要基因检测结果。对于临床疑诊爱迪生病，尤其是合并青春发育异常，或是符合X连锁遗传规律家族史的患者，需警惕此病可能。鉴别诊断详见诊疗流程。 治疗 1.肾上腺皮质功能不全治疗 表现出急性肾上腺功能不全的婴幼儿和儿童需要及时接受治疗，包括心肺复苏、液体替代治疗和静脉氢化可的松治疗。密切监测血压、心率、血糖、电解质等，积极寻找并去除应激因素。一旦患儿病情稳定，建议终生补充氢化可的松，大部分患者需同时联用氟氢可的松替代。 2.HH的治疗 对于男性患者，睾酮替代疗法能够促进第二性征的发育。对于有生育需求的患者，可选择GnRH脉冲治疗或人绒毛膜促性腺激素（hCG）与尿促性腺激素（HMG）联合间断肌内注射治疗。该类患者诱导精子产生成功率低，可能是因为DAX-1基因缺陷致使睾丸功能受损。但曾报道过DAX-1基因突变的患者通过辅助生殖技术应用睾丸精子提取物进行胞浆内注射（TESE-ICSI），成功生育后代的病例。 3.肾上腺危象治疗 肾上腺危象为内科急症，应积极抢救。①补充液体：典型的危象患者液体损失量约达细胞外液的1/5，于初治的第1、2天内应迅速补充生理盐水。对于以糖皮质激素缺乏为主、脱水不甚严重者补充盐水量适当减少。应补充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮质激素：立即静注大剂量氢化可的松，此后如病情好转可逐渐减量，并过渡至口服。③积极治疗感染及其