遗传性多发脑梗死性痴呆诊疗指南.doc

遗传性多发脑梗死性痴呆诊疗指南 概述 伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是由NOTCH3基因突变所致的一种成年发病的遗传性脑小血管病。本病于1993年首次被命名，是最常见的遗传性脑小血管病，以反复皮质下缺血性卒中、先兆性偏头痛、进行性血管性痴呆以及情感障碍为主要临床表现。 病因和流行病学 CADASIL病理机制的主要分子基础是19号染色体上NOTCH3基因突变。NOTCH3基因编码的跨膜受体主要表达在血管平滑肌上，具有信号传导和受体功能，对于胚胎血管发育具有重要作用。这类跨膜受体的细胞外区域含有34个表皮生长因子（EGF）重复序列，每个EGF含有6个半胱氨酸残基。迄今为止，全球在至少500个家系中发现了超过150种基因突变，其中95％为错义突变，其他包括小的框内缺失突变、剪切位点突变等。所有的致病突变都位于外显子2-24，尤其以外显子3和4错义突变最常见。NOTCH3编码的受体的细胞外EGF重复结构区域内通常为6个半胱氨酸残基，突变大多导致其胱氨酸残基转变为奇数个，从而使蛋白质构象发生改变，干扰信号传递，从而导致血管平滑肌发育和功能异常。 目前尚缺乏准确的患病率报道，来自英国Scotland地区的研究显示，NOTCH3基因突变率约4.14/100 000成年人。 临床表现 CADASIL患者的临床表现、总体病程具有很大的个体差异，主要临床表现如下： 1.偏头痛 先兆偏头痛常为CADASIL的首发症状，见于20％～40％的患者，是普通人群的5倍；也可表现为无先兆偏头痛，发病率与普通人群无差异。亚裔患者偏头痛发生率较欧美人低。 2.皮层下缺血性事件 短暂性脑缺血发作（TIA）和缺血性卒中是CADASIL最常见的临床表现，见于60％～85％的症状性患者，且大多数患者缺乏常见的脑血管病危险因素。2/3的患者表现为经典的腔隙综合征。 3.认知缺陷 60％的患者逐渐出现认知功能障碍与痴呆。 4.情感障碍与淡漠 20％的CADASIL患者具有情感障碍，抑郁状态最常见，极少数可表现为抑郁与躁狂状态交替出现；淡漠见于40％的患者。 此外，约5％～10％患者有癫痫发作，也有听力下降、意识障碍、脊髓梗死、颅内出血以及合并流域性梗死的报道。 辅助检查 1.影像学 所有致病基因突变携带者在35岁之后均出现不同程度的头MRI病灶，包括白质高信号、多发腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙、微出血以及新发皮层下腔隙性梗死等。其中T2加权像或FLAIR像上白质高信号是本病最早和最常见的MRI改变，早期表现为点状或结节状，主要累及侧脑室周围和半卵圆中心白质，病灶对称，逐渐融合成片，基底节和丘脑也容易受累，有时脑干、胼胝体也可受累。外囊和颞叶前部受累被认为是CADASIL的特征性改变。 2.基因检查 NOTCH3基因突变是诊断CADASIL的金标准。推荐用于有典型CADASIL临床表现、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号）或有阳性家族史的人群，尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系。 3.病理 80％～95％患者皮肤活检电镜下可见微小动脉平滑肌层特征性的嗜铬颗粒沉积（GOM）；但皮肤活检目前仅推荐用于以下两种情况：①NOTCH3基因23个外显子筛查阴性，但临床症状和脑部MRI高度提示CADASIL；②NOTCH3基因筛查发现一段未知的变异序列且不在编码EGF样结构域的外显子上。 诊断 对于有典型CADASIL临床表现（反复卒中发作、血管性认知功能下降、步态障碍、情感障碍）、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号）或有阳性家族史的人群，尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系，推荐首先进行NOTCH3基因检查。上述患者NOTCH3基因阳性或者病理发现微小动脉GOM沉积可确诊。诊疗流程见图42-1。 鉴别诊断 CADASIL主要需要与其他的脑小血管病、脑白质营养不良以及其他白质受累为主的疾病相鉴别。 1.皮质下动脉硬化脑病（Binswanger病） 以中老年人常见，患者有长期严重高血压病史，临床上以反复脑卒中发作、阶梯式进展的血管性认知功能下降为主要表现；MRI可见基底节腔隙性梗死和微出血、侧脑室周围白质高信号，白质高信号早期呈“穿靴戴帽”样改变，后期融合成片，颞极、外囊受累少见。无NOTCH3基因突变，血管壁无GOM颗粒沉积。 2.脑淀粉样血管病（CAA） 有散发性和遗传性疾病形式，也可表现为慢性进行性加重的血管性认知功能下降、痴呆；但临床上无偏头痛，卒中事件以脑出血为主，MRI上可见脑叶出血、皮层或皮层下为主