遗传性痉挛性截瘫诊疗指南.doc

遗传性痉挛性截瘫诊疗指南 概述 遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组以渐进性双下肢痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临床和遗传异质性。临床表型分为单纯型和复杂型两大类，遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。单纯型HSP神经系统受累较为集中，以缓慢进行性双下肢痉挛性瘫痪为主要表现，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感觉障碍。复杂型HSP则在此基础上合并其他神经系统损害，如共济失调、认知障碍、癫痫、锥体外系受累、周围神经病等。目前已发现HSP的致病基因超过70种，还有部分类型已经在染色体初步定位，但尚未明确具体致病基因。主要类型与相应致病基因，见表43-1。 表43-1 遗传性痉挛性截瘫主要类型与相应致病基因 疾病 致病基因 AD-HSP ATL1、SPAST、NIPA1、WASHC5、ALDH18A1、KIF5A、RTN2、HSPD1、BSCL2、REEP1、ZFYVE27、SLC33A1、VAMP1 AR-HSP CYP7B1、SPG7、SPG11、ZFYVE26、ERLIN2、SPART、SPG21、B4GALNT1、DDHD1、KIF1A、FA2H、PNPLA6、C19orf12、GJC2、NT5C2、GBA2、AP4B1、AP5Z1、TECPR2、AP4M1、AP4E1、AP4S1、VPS37A、DDHD2、C12orf65、CYP2U1、TFG、ARL6IP1、ERLIN1、AMPD2、ENTPD1、IBA57、MAG、CAPN1、FARS2、ALDH3A2、ALS2、KIF1C、MARS2、MTPAP、AFG3L2、SACS X连锁HSP L1CAM、PLP1、SLC16A2 复杂型HSP异质性强，疾病表型与肌萎缩侧索硬化、共济失调、脑白质病变、周围神经病存在重叠，在分类有一定争议，诊治方法也差异较大。单纯型HSP是遗传性痉挛性截瘫的经典类型，存在更多共性。下面以常见的单纯型HSP4型（或SPG4）为代表，介绍相关诊疗常规。 病因和流行病学 遗传性痉挛性截瘫4型（HSP4）是由于SPAST基因缺陷所致的单纯型遗传性痉挛性截瘫。HSP4是最常见的常染色体显性HSP（autosomal dominant HSP，AD-HSP），占所有AD-HSP的40％～45％。 HSP总体患病率约在2/100 000～6/100 000。爱尔兰的流行病学研究显示，单纯型AD-HSP患病率为1.27/100 000。 临床表现 HSP4型通常在青年早期（但1岁至76岁起病均有报道）隐匿起病。主要表现为缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪，查体可见锥体束征（腱反射亢进，踝阵挛阳性、病理征阳性）。双上肢反射也可亢进，但一般不影响上肢活动。超过一半的患者会有下肢近端力弱表现。约50％的患者查体中可发现双踝音叉震动觉减低（一般不会消失），另约1/3的患者有排尿障碍。 随着年龄增长，疾病逐渐进展，约20％的患者最终会丧失行走能力。在同一家系中，携带同一突变的不同患者，临床症状轻重可有较大差异。 辅助检查 辅助检查对诊断和鉴别诊断非常重要。HSP4型辅助检查如下： 1.头MRI HSP4头MRI可正常，部分患者可见轻度脑白质病变，胼胝体略变薄、小脑轻度萎缩等，但一般不具特异性。头MRI检查更多是为了除外其他引起痉挛性截瘫的脑部疾患。 2.脊髓MRI HSP4型脊髓MRI一般无异常信号，部分患者可见脊髓轻度变细。脊髓MRI更多是为了除外其他引起双下肢痉挛性截瘫的颈髓（包括延髓颈髓交界处）、胸髓疾病，如脊髓炎、多发性硬化等。 3.诱发电位检查 双下肢运动诱发电位和体感诱发电位检查均可发现波幅下降或消失，潜伏期延长等异常，与临床症状有一定相关性。 4.肌电图和神经传导速度 HSP4型的肌电图和神经传导速度一般正常，主要用于与复杂型HSP的检查及与其他疾病相鉴别。 5.基因检测 HSP4型为基因缺陷性疾病，基因检测是最重要的病因诊断。HSP4型致病突变约80％为微小突变，20％为大片段缺失或重复。对于微小突变，一般采用高通量测序，一次性完成全部外显子测序。同时遗传性痉挛性截瘫亚型众多，临床表现相似，从临床上区分非常困难，可通过包含所有HSP基因的panel一次性检测，提高检出率。SPAST基因大片段缺失或重复可采用多重连接探针扩增技术（MLPA）或定量PCR等方法进行检测。 诊断 青年早期起病的双下肢痉挛性瘫痪，合并双踝音叉震动觉减低、排尿障碍，除外脊髓炎、脊髓压迫等其他疾病，部分患者有遗传家族史。可临床疑诊遗传性痉挛性截瘫。其中HSP4型为最常见类型。基因检测发现SPAST基因致病性缺陷可确诊。 鉴别诊断 HSP4型的鉴别诊断分为两个层面。首先