窒息性胸腔失养症热纳综合征诊疗指南.doc

窒息性胸腔失养症热纳综合征诊疗指南 概述 窒息性胸腔失养症（asphyxiating thoracic dystrophy），又称热纳综合征（Jeune syndrome，JS），是一种罕见的常染色体隐性遗传病。主要表现为骨骼发育不良伴多器官受累。主要临床特征为小而狭窄的胸腔、短肋骨、四肢短小、骨盆形状异常，伴因胸腔受限导致的肺发育不良及不同程度的呼吸困难，也可发生肾、肝、胰腺和视网膜异常。 病因和流行病学 JS被认为是一种遗传异质性疾病，多数病例的致病原因不明。已明确致病基因的JS病例属于常染色体隐性遗传性疾病，目前已发现至少10种JS致病基因，包括CEP120、CSPP1、DYNC2H1、IFT80、IFT140、IFT172、TTC21B、WDR34、WDR35、WDR60，其中DYNC2H1基因突变可占50％。这些基因在哺乳动物体内初级纤毛的结构和功能的表达中起重要作用。 纤毛是广泛分布于细胞表面的微小指状突起，能感知细胞外机械和化学信号变化并协助其传导至细胞内部从而引起细胞应答，在许多不同的化学信号传导途径中发挥核心作用。纤毛双向转运功能的物质基础为纤毛内转运蛋白（intraflagellar transport，IFT）。致病基因突变可引起IFT缺陷，破坏纤毛的正常组装或功能，造成信号传导异常。其中Sonic Hedgehog途径对软骨和骨骼的细胞增殖和分化至关重要，其异常可能是导致此病骨骼异常的基础。其他组织中的纤毛异常，例如肾脏、肝脏和视网膜，引起该病的其他临床表现。 在活产婴儿中，JS的发病率在1/130 000～1/100 000。1955年由Jeune首次报道该疾病。目前已经报道的病例约有126例。中国尚未见到JS发病率的报道。 临床表现 1.骨骼异常表现 JS的严重程度和相关并发症的类型存在差异。所有JS病例均存在胸腔狭窄，胸廓可呈钟形或长而窄，呼吸窘迫通常由小而僵硬的胸腔引起。根据胸廓类型和潜在的肺发育不良的程度，呼吸功能不全严重程度不同，发病年龄不同。呼吸功能不全严重程度与JS诊断年龄呈负相关。存在严重的限制性胸廓和钟形胸廓的婴儿中更多见急性呼吸系统疾病，在新生儿早期可出现严重和致命的呼吸衰竭。在胸腔长而窄的婴儿中，更多表现为轻度呼吸系统受累，最终可逐渐发展为慢性限制性肺病伴反复呼吸道感染。肋骨短小、畸形引起肋间肌无力、呼吸受限，进而出现呼吸衰竭。多数患儿于2岁内死亡，其中约有半数患儿于生后6个月内死亡。JS患者其他骨骼异常包括肋骨短、四肢短小、骨盆形状异常、短指、多指（趾）畸形等。约有60％患者伴有近端颈椎狭窄。 2.其他脏器受累表现 约40％的JS患者会出现肾脏病变。患者肾脏病变的最早表现是尿液浓缩功能受损，其他表现包括多尿、蛋白尿、血尿素氮和肌酐升高以及高血压。肾功能衰竭是JS患者在3～10岁死亡的主要原因。约30％的病例出现肝脏受累，表现为肝肿大、转氨酶升高、胆汁淤积、肝硬化和门静脉高压。JS偶与眼睛发育异常相关，包括视神经发育不全、视网膜营养不良、视网膜色素异常、眼球震颤、近视和进行性视力障碍。亦有少数报道提示JS患者也可出现神经系统异常如发育落后、肌张力低下、中枢神经系统MRI异常等。 辅助检查 1.实验室检查：一般实验室化验指标无特异性。肾脏受累患者可有低比重尿、蛋白尿、血尿素氮及血肌酐升高；肝脏受累患者可有肝功能异常、结合胆红素升高等。呼吸衰竭病人可有代谢性指标异常。 2.病理检查 肾脏病理可表现为肾小管萎缩、囊样扩张，弥漫性间质纤维化，肾小球硬化等。肝脏病理可表现为门静脉周围胆管增生、胆道结构异常、不同程度的肝纤维化和多囊性改变等。 3.影像学 （1）狭长胸廓：胸廓小呈“钟形”或“桶形”，心脏相对大，锁骨上移并高于第一肋骨，肋骨短，胸廓横断面呈“三叶样”，心脏位于“前叶”内。 （2）骨盆发育不良：髋臼内缘和外缘可有骨刺样突出，髋臼中部亦有骨性突出，使整个髋臼呈三叉样改变，这种形态具有特征性。骨盆畸形随年龄增长可以逐渐减轻。股骨头过早成熟。 （3）四肢短：四肢长骨不成比例短小，近端长骨更明显，干骺端增宽，骨干中部变细，此在婴儿期更明显。掌指骨短，以中、远端指骨更明显。指骨近端的锥形骨骺为该病的典型表现，在儿童期更明显。偶见多指、掌骨融合及骨骺发育不良等畸形。 诊断 1.胎儿 产前超声检查出现特征性体征和症状，如股骨长与头围比值小于平均值3个标准差以上、NT值增加、肺发育不良、狭窄胸腔及胎儿呼吸动度减少可能提示胎儿患有JS。三维超声还可发现肋骨短小。 2.出生后JS的诊断 临床诊断主要基于临床症状、体格检查及X线的辅助检查，部分患者可以达到基因确诊。体格检查如发现存在胸腔狭小、躯干正常而四肢短小、指（趾）短，身长和胸围小于50百分位则提示JS可能性。患儿表现出不同程度呼吸困难