糖原累积病Ⅰ型Ⅱ型诊疗指南.doc

糖原累积病Ⅰ型Ⅱ型诊疗指南 概述 糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）均是常染色体隐性遗传病。 GSDⅠa型是由于G6PC突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。 GSDⅠb型是由于SLC37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。患者除了有Ⅰa型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。 GSDⅡ型是由GAA突变导致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。根据发病年龄、受累器官、严重程度和病情进展情况可分为婴儿型（infantile-onset pompe disease，IOPD）和晚发型（late-onset pompe disease，LOPD）。 病因和流行病学 GSDⅠa型致病基因G6PC位于17q21，含5个外显子，基因突变导致糖原降解或异生过程不能释放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆积，通过糖酵解途径产生过多乳酸，通过磷酸戊糖途径致血尿酸升高，同时生成大量乙酰辅酶A，致血脂升高。至今已报道的G6PC突变达116种，中国人最常见突变是c.648G＞T（56.3％～57％）和c.248G＞A（12.1％～14％）。 GSDⅠb型致病基因SLC37A4位于11q23，含9个外显子，基因产物为跨膜蛋白葡萄糖-6-磷酸转移酶，其作用是将葡萄糖-6-磷酸从细胞浆和内质网膜间隙转运到内质网腔内。当基因突变导致葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏时，葡萄糖-6-磷酸不能被转运到微粒体膜而进一步水解产生葡萄糖，造成与糖原累积症Ⅰa型相同的表现。另外，GSDⅠb型患者还有因粒细胞减少和功能障碍而出现的反复感染和炎症性肠病等表现，其确切机制尚不清。有研究表明，葡萄糖-6-磷酸转移酶对中性粒细胞内质网腔具有抗氧化保护作用，当酶缺陷时中性粒细胞出现功能障碍和凋亡。已报道的SLC37A4突变111种，中国人最常见的突变是c.572C＞T，和c.446G＞A。 GSDⅡ型致病基因GAA位于17q25.3，含20个外显子，基因突变可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障碍，贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内，导致细胞破坏和脏器损伤。目前已知突变超过565种。 在国外，不同人种之间，GSDⅠ型总发病率约为1/100 000～1/20 000，Ⅰa型占80％；GSDⅡ型发病率1/100 000～1/14 000。中国台湾约1/50 000。国内无准确的流行病学数据。 临床表现 1.GSDⅠ型：腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因，极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等为首发表现。从未确诊及治疗的成年患者可以多发肝腺瘤、慢性肾衰、严重痛风伴多发痛风石、骨质疏松等就诊。其他少见表现包括肺动脉高压、糖尿病、脑血管病和肝腺瘤癌变等。查体可见身材矮小和肝脏明显增大。 2.GSDⅠb型：患者除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。 3.GSDⅡ型婴儿型：根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型大部分在生后第1个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部X线片示心脏增大，心电图见高QRS波和短PR间期，心脏彩超见肥厚性心肌病改变，血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。非经典婴儿型在生后1年内出现肌肉无力，运动发育落后，多于幼儿期死于呼吸衰竭。 GSDⅡ型晚发型患者于1岁后起病，可晚至60岁发病。多表现为慢性进行性近端肌力下降和呼吸功能不全，心脏受累少见，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。临床表现为易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力，少数以突发呼吸衰竭起病。 辅助检查 1.GSDⅠ型 （1）血液检查：典型患者表现为空腹低血糖，代谢性酸中毒，高乳酸血症，高尿酸血症和高脂血症。GSDⅠb型患者除以上改变外，还有反复或持续外周血白细胞和中性粒细胞减少。 （2）影像学检查 1）腹部超声/CT：肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可见单发或多发性肝腺瘤，为形态规则的低回声或中高回声，可伴有钙化灶。肾脏体积增大，可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾或输尿管结石。 2）心脏超声：少数患者可有心脏超声异常，包括左房增大，左室后壁轻度增厚，二尖瓣前叶增厚伴关闭不全，合并房间隔缺损和肺动脉高压等。 3）头部MRA：极少数患者出现颈内动脉、大脑中动脉和基底节动脉等狭窄，伴广泛侧支循环形成时即为moyamoya脑血管病变。 （3）基因分析：G6PC或SLC37A4基因检测，检测方法包括Sanger测序、糖原累积症基因二代测序和全外显子分析等。 2.GSDⅡ型 （1）血清肌酶测定：血清肌酸激酶