生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则.docVIP

摘要：本文对《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》中有关验证参数的问题进行了阐述 质控分析方法的验证就是根据方法的需要测定该方法的专属性、准确性、精密度、线性、范围、检测限度、定量限度、耐用性等几个指标中的一个或几个，所以上述参数的验证是本技术审评一般原则中的核心内容。本文拟就该部分内容进行补充说明。??? 1、精密度??? 由于各种生物活性测定方法的变异均较大，所以精密度往往不太理想。对于一些新建立的活性测定方法而言，测定结果不稳定、难以进行定量及无法准确标示等问题已成为质控中的主要问题。针对上述情况，本技术审评一般原则拟强调，作为测定有效成分含量水平的生物活性指标，需采用定量的测定方法，并尽可能减少方法的变异。参照国外的有关标准，对各种测定方法，提出了一般的可接受标准。??? 经课题研究组讨论认为，本原则中所提出的可接受标准，一般情况下均可以做到。对于个别难以做到的，可结合制品特性及其临床效应等进行综合评估，如基本不影响到产品的安全、有效和质量可控，也可考虑适当放宽。??? 鉴于生物学测定方法的多样性和复杂性，本原则的正文中未对精密度测定的重复次数作明确要求。从理论上考虑，测定次数主要取决于方法学的误差，变异大的方法应增加测定次数；从可操作性角度考虑，对于复杂、成本高及周期长的方法，重复次数太多，试验难度将很大。所以关于验证次数的设计，需综合考虑，应以基本达到验证的目的为准则。验证设计方案中的重复次数供参考。??? 2、线性??? 线性关系一般是指检测结果与样品含量的直线相关性，而且一般情况下线性关系是定量测定的基础，所以应尽可能摸索出存在较好线性关系的测定方法并进行线性验证。但对于某些生物活性测定方法而言，其线性范围较小（如细胞测定中呈S曲线），这时采用曲线拟合的方法应更合理。鉴于目前曲线拟合的方法在生物活性测定中被广泛采用，所以本原则中的线性验证亦包括了有关曲线拟合的内容。??? 3、专属性和准确性??? 专属性和准确性不是每个生物学测定方法都需要测定的参数，但同样重要，只是对于不同品种的不同方法应有不同的考虑，所以对于这两个参数进行了较详细的说明，并列举了一些具体情况，提请研制单位在建立方法和进行方法验证过程中能有所考虑。??? 4、耐用性??? 由于生物学测定结果对分析条件往往比较敏感，所以方法的耐用性验证是非常重要的。为保证测定结果稳定，研究者应对此项工作给予充分重视。但是考虑到目前国内的相关研究现状，在此项研究工作的起步阶段，为不致使验证工作量过大，暂提出：根据具体情况，可针对一个或几个关键的参数进行验证。今后将视国内相关研究的进展，逐步提高此项验证要求。??? 5、检测限度和定量限度??? 这两项是杂质检查中需测定的参数。根据目前国内的实际状况，部分生物制品尚未建立杂质检查项目，但是对于已建立的杂质检测方法，应参照本原则进行验证。对于生物活性测定而言，精密度、线性和范围是非常重要的验证参数，所以本原则不但提出了一般性的验证要求，而且附上了推荐的验证设计方案（参照WHO的建议），供研制单位参考。??? 最后需要强调的是，分析方法的验证工作最终是为了保证产品的质量可控，以此为目的，各种质控分析方法之间存在着一定的内在联系，所以在评价验证工作时，需对各种方法及其验证结果进行综合分析和评价。基于此考虑，本原则中还增加了一项综合分析的内容，提请研制单位给予关注。 关于起草《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》的一些考虑 ??? 近年来，我国生物药物研发工作已取得长足的进步，但是在质量控制体系方面还有许多薄弱环节，尤其体现在质控标准的方法验证工作上。大部分研制单位在建立标准时，不进行或很少进行方法学的研究和验证工作。对于理化分析项目，基本上都是套用国家规程中已收载品种的检定方法和判定标准；对于生物活性测定项目，即使无标准方法，也大多是参照文献上报道的方法，简单地重复一下，只要能完成实验过程，得到实验结果，便根据很有限的实验数据确定一个标准，对其合理性和科学性往往难以判断。??? 而不经验证的检定方法用于产品质控会存在很大的问题。比如，对于活性测定而言，如果不经方法验证，不了解测定方法的精密度，则对于批间产品检定结果的差异便难以分析，不知是由于方法的变异引起的，还是批间产品的质量差异引起的，对于其拟定标准的合理性更无从判断。??? 以往由于各方面条件的限制，研发单位对于质控方法验证工作不够重视，从审评角度讲，对于检定方法的验证工作也并未加以强调。然而现阶段，非已有国家标准的品种在申报的生物制品中的比例不断增加，已有的质控方法不一定适用于每一种生物药物，在新生物制品研究过程中必须研究摸索出适合申报品种的检定方法，并对拟定的方法进行验证；而且从严格意义上讲，对于已有国家标准的