免疫抑制剂的药理和临床应用.pptVIP

来氟米特（LEF） 商品名爱若华, 是美国 FDA于1998年批准的第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情改善药。 是一种嘧啶合成的抑制剂, 通过活性代谢产物A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。 抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-?B的激活 调节树突状细胞功能 抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1、多瘤病毒、HIV 病毒的增殖 LEF临床应用 肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病 风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效 确切 IgA肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证 LEF用法 对于LEF治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握,国外学者多用100 mg/d, 3 d之后改20 mg/d维持。 国人的适宜剂量相对低, 为1 mg/kg(不超过60m g) , 3-5 d之后改20 mg/d维持半年左右, 缓解期用10～20 mg/d维持。 LEF不良反应 常见的不良反应主要为血细胞减少, 一过性肝损伤; 皮疹和高血压不多见; 感染以带状疱疹多见, 肺部感染发生较少。 停药后可自行缓解。 神经钙蛋白抑制剂 环孢霉素 普乐可复 环孢素A（CsA） 商品名：新山地明、赛斯平、田可 剂量：成人 5 mg/(kg?d) ，分二次服用 小儿 4～6 mg/(kg?d) 晨起空腹及睡前以果汁等非酒精饮料冲服 维持血药浓度谷值于 100～200 ng/ml 服用2～3个月后每月减量 25％，以最小有效剂量(通常 2 mg/(kg?d) )维持，共服药半年以上 不可突然停用，否则病情易反跳 CsA不良反应 肾毒性： 急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，多为可逆性损害 长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为不可逆性损害 高血压： 约10％的患者，GC抵抗型的发生率高于GC依赖型 病毒感染：巨细胞病毒感染 其他： 肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和 高钾血症，均为可逆性 普乐可复，FK506（Tacrolimus） 从TsuaKubaexmsis链霉菌发酵液中提取出的大环内酯类化合物; FK506对细胞的免疫抑制活性比CsA强100倍，而肾毒性相对较小; 作用方式类似于环孢，但是与胞浆内的FKBP12（也是Immunophilin ）相结合，从而与Calcineurin发生反应，抑制IL－2和IL-10的表达。 FK506 他克莫司口服生物利用率为20%～25%, 空腹服用可获得较高的吸收率, 因此需要空腹服用;他克莫司有效药物质量浓度为20μg/L以下, 但个体差异较大, 治疗应个体化; 他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中, 因此妊娠和哺乳妇女不宜应用。 FK506临床应用 肾移植领域 狼疮性肾炎：特别是Ⅴ型 与MMF联用诱导治疗狼疮性肾炎Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ取得了更好的效果。 狼疮性肾炎多靶点免疫治疗 Tacrolimus Combined With Corticosteroids in Treatmentof Nephrotic Idiopathic Membranous Nephropathy:A Multicenter Randomized Controlled TrialMin Chen, MD, PhD, Hang Li, MD, Xia-Yu Li, MD, Fu-Ming Lu, MD, Zhao-Hui Ni, MD Am J Med Sci 2010;339(3) FIGURE 3. Evolution of proteinuria in both groups. FK506不良反应 不良反应与剂量有关 肾毒性 高血压、高尿酸血症、高血糖 高钾血症 震颤 胃肠道反应 免疫抑制剂的药理和临床应用 免疫抑制剂的发展历史 1960年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素 1970年 抗T细胞抗体 1980年 环孢素A， OKT3和其他单克隆抗体 1990年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟 米特、咪唑立宾、抗CD25单克隆抗体、 抗IFN单克隆抗体 2000年 FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依维莫司 …… 常用免疫抑制剂的分类 非生物性制剂 1. Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA、FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物 2. 抑制细胞分裂/核酸代