骁悉替麦考酚脂Roche公司产品幻灯.pptVIP

高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而 特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的 T，B淋巴细胞的增殖。 同时，骁悉对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的 亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达 和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此 对活化的淋巴细胞有较高的特异性。 抑制细胞毒T细胞的产生 直接抑制B细胞产生抗体 抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。 抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖 接下来是骁悉的高选择性的作用机理 与环孢素通过抑制T细胞活化后诱导产生IL-2的作用机理不同，MMF作用于淋巴细胞激活后的后期反应，抑制细胞分化的通道，使细胞停留在细胞分裂周期的S期，高选择性地抑制T，B淋巴细胞的增殖，阻断了免疫反应的扩增及细胞免疫和体液免疫的通道。而罗氏的另一高特异性单抗Zenapax则针对活化T细胞表面的IL-2 受体（CD25），骁悉与以上各种药物无药代动力学相互作用，可协同性联合应用。 MPA选择性，可逆性，和非竞争性抑制了嘌呤代谢经典合成途径中关键的的IMPDH，而T,B 淋巴细胞GMP合成只能通过经典合成途径完成，而其他体细胞的GMP还可以通过补救合成途径合成，因此MPA选择性抑制T,B淋巴细胞。而GMP，GDP和GTP的枯竭及相对过量的AMP和ADP又会反馈抑制PRPP合成酶。 骁悉的特异性还体现在其对IMPDH II 型酶更强的亲和力上，因为它对IMPDH II型酶的亲和力是I型酶的5倍，而II型酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I 型酶，因此骁悉对活化的淋巴细胞有较高特异性。 同时，骁悉的非竞争性抑制作用也使它的抑制效率更高，而AZA,Bredinin都是竞争性的作用机制，效率较差，。 骁悉具有抑制细胞毒T细胞产生的作用，并有直接抑制B细胞产生抗体参与免疫反应。同时骁悉诱导的GMP缺乏抑制了黏附分子的糖基化过程，从而抑制了它的活性，进而减少了淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。同时治疗剂量的MMF显示对动脉平滑肌细胞，纤维母细胞和内皮细胞的增殖。而下面三种特殊作用为MMF在慢性排斥中的作用奠定了理论基础。 另外还发现，MMF抑制共刺激分子通路，而这一通路正是免疫活化反应3个必需信号中的第二个，对排斥反应具有重要作用。由于MMF还具有诱导活化T细胞凋亡从而诱导免疫耐受，这一作用更表明长期使用MMF有利低免疫反应的形成，提高移植物存活。同时，MMF通过抑制GTP依赖的诱导二氧化碳酶从而减少NO的产生。NO的产生将直接关系到排斥反应的严重程度和炎症反应， 接下来，我刚刚从作用机理和基础研究角度介绍了骁悉独特的作用，接下来，我将从实际临床上的介绍骁悉卓越的疗效。 首先，对于急性排斥，使用骁悉的新三联免疫抑制方案比使用AZA的老方案减少6个月内急性排斥发生率50%， 同时显著降低排斥的严重程度和减少一半的使用昂贵的抗淋巴细胞抗体的机会。 这美国和三大洲随机，双盲多中心临床比较MMF和AZA移植后6个月对急性排斥的疗效。美国的临床活检证实的排斥从38%减到19.8%，抗淋巴细胞的使用从20.1%降到10.3%,在三大洲临床也可以看到相似的结果. 同时,MMF尚有挽救皮质激素和抗淋巴细胞抗体治疗无效的难治性排斥,使治疗后6个月的再次发生排斥机会降低50%,并显著降低治疗后的患者死亡和移植物丢失.如图所示骁悉组的6个月内治疗失败发生率明显比使用大剂量激素冲击加老三联方法组要低. 那么,急性排斥对移植物长期存活会带来什么影响哪?这张美国UNOS1987-1991年对于发生过排斥反应和未发生过排斥反应的患者5年的存活率率比较,可以发现,在MMF和AZA比较的前瞻性研究中也发现了发生过急性排斥反应的患者3年移植物丢失发生率是未发生过患者的4倍。急性排斥反应是影响移植物长期存活的主要因素,因此MMF通过减少急性排斥的作用将会对移植物长期存活带来极大利益. 那么，虽然MMF 在理论上讲具有提高移植物长期存活的作用。但MMF 目前是否有足够的临床证据证明它的使用已经延长了移植物的长期存活？回答是肯定的。在欧洲长达3年的前瞻性骁悉随机双盲多中心临床研究中发现,使用MMF2g/d治疗组比安慰剂组排除死亡的移植物丢失率明显降低 ,p值等于0.0345.这一结果证实了MMF提高移植物长期存活。 而另一力证是，2000年Transplantation 发表了美国移植科学登记处和美国移植数据中心，从1988-1997年66774例肾移植患者关于影响慢性移植物失功，并由此导致移植物丢失的多因素分析，特别另人感兴趣的是，此次大规模的回顾性分析对MMF和A