制药设备清洗与验证.doc

/ 制药设备清洗与验证 设备清洗验证的目的是对清洗标准操作规程(SOP)的确认，通过对设备的清洗，防止产品残留物以及洗涤剂的污染。目前国外对设备的清洗验证很重视，但国内有关清洗验证的具体操作的报道甚少。本文以固体制剂生产设备的清洗验证为例，介绍清洗验证的具体实施过程。　　一、设备的清洗　　在设备用于生产之后，按照设定的设备清洗程序和方法进行清洗。一般只使用水作为清洗剂，而不再添加其他化学清洗剂。否则，验证时必须验证清洗剂的残留量。　　直到目前，没有一种清洗程序、材料能够将设备完全彻底地清洗。在清洗之后，总会有一定量的残余物存留在设备表面。如何来评价一个清洗程序是否可行，需要通过清洗验证来完成。　　二、清洗验证前的准备　 1.基本要求清洗验证是为了验证设备在更换品种时实施的清洗程序能否有效地把残留的药品及清洗剂清除至可接受的残留量，不会对病人构成不良影响或导致交叉污染。验证工作分目测、化学检验和微生物检验三个层面来进行。验证的目的是对清洗SOP的确认，因此，验证时必须按照设定的设备清洗程序和方法进行清洗操作。　　2.验证方案和报告验证工作是一个系统工程，为了保障清洗验证工作顺利进行，必须成立验证小组，制定验证方案，在方案中明确相关各部门的职责。生产部门按生产设备的标准清洗程序进行清洗和安排有关的清洗程序员工培训，确定设备各部件与产品的接触面积，确定设备难清洗的部位，参与清洗验证方案和政策的制定；质控部门负责制定药品残留量的化学检测方法，对药品在已清洗生产设备上的残留量进行化学检测，检测药品和清洗剂的回收率；质保部门负责制定及审批清洗验证方案，执行清洗验证工作，包括取样程序，制定及审批清洗验证报告。　　方案中要明确所清洗的设备、所选择的最有代表性的最难清洗的产品，并计算其允许的最低残留限度，进而确定验证评估标准，确定所使用的质量控制（QC）方法、取样方法、取样工具以及再验证时间安排等内容。将清洗验证实施的情况做好记录，以一个简要技术报告的形式来汇总验证，并根据方案的内容认真核对和审查，根据最终结果做出结论，形成验证报告。　　3.设备最难清洗的部位以设备为出发点，是清洗验证的一项基本原则。首先要确定在生产过程中哪些设备与药品有直接的接触，确定每台设备所包含的各个部件的面积（最好附上图片），确定设备最难清洗的部位及其面积。　　4.最难清洗的产品在确定了要进行清洗验证的设备及其最难清洗的部位之后，便需要选择最难清洗的产品。所选产品必须是最具代表性的最难清洗的产品。有些厂家产品众多，数十种甚至上百种。此时应对产品按治疗类别进行分类，对照产品生产工艺，确定每台设备所接触的产品。这里面可能包括许多治疗类别的产品，根据每个类别的产品其活性成分的水溶性大小，原则上确定每一个治疗类别产品中最难清洗的产品。　　最难清洗的产品以其活性成分的水溶性为考虑因素，水溶性最低的定为最难清洗，作为清洗验证使用的产品。　　根据厂家所生产的产品数量、种类以及所接触的生产设备，每台设备对应每一个产品治疗类别，清洗验证时选取其中一个产品进行测试。　　5.检验方法的验证检验部门应着手进行检验方法的验证，以测定方法的定量限做活性成分模拟涂布试验、计算取样方法的回收率等试验，为进一步制定取样方法提供依据。　　6.确定验证评估标准如上所述，设备在按照标准的清洗程序清洗之后，并不能清除表面的残留物，所谓的清洗只是表面的残留物的量低于我们所规定的一个允许的最低残留限度。如果我们对表面所取样品经过检验证实残留物浓度已低于此前计算的可接受的残留限度，便认为已完全达到了预期的清洗效果。　　◆可接受残留限度　　结合每台设备所选择的每个治疗类别的产品的批量、服用量与设备各部位的接触面积等参数，计算可接受的残留限度。　　药品及清洗剂的可接受残留量，共有3种计算方法，目的是为了制定生产下批产品在已清洗生产设备上的残留量。根据此前所选择的用于作清洗验证使用的产品，分别计算可接受残留量。如检验方法经过方法验证许可，应取3个计算结果中的最低者，作为最低可接受的残留量。与检测出来的残留量做比较，检测结果必须低于最低可接受的残留量。　　◆微生物含量限度　　微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。如果设备清洗后立即投入下批生产，则设备中的微生物污染水平必须足够低，以免产品配制完后微生物项目超标。如果设备清洗后需要存放，则应根据情况评估微生物的污染水平，确定清洗后到下次生产的最长存放期限。　　7.取样方法的确定在以QC方法确定定量限之后，我们就可以着手制定各取样点的取样方案，确定取样点位置和取样面积、取样方法、取样数量等，并通过回收率试验对取样方案加以验证。　　要求包