甾体药物合成技术.pptVIP

A环不饱和键形成可以用微生物方法，也可以用化学方法。培他美松合成前体在节杆菌和诺卡氏菌(Nocardia sp)中培养可以50%收率得到A环脱氢化合物[ 类似的前体经苯亚硒酸酐氧化脱氢也得到相似结果。收率86%。 C-11羟基可以利用合成原料分子中的官能团转化进行。如从蕃麻皂甙元合成皮质激素类药物 形成C-11羟基的最有效方法是微生物氧化。霉菌中根霉如黑根霉(Rhizopus nigricans)，少根根霉(Rhizopus arrhizus)，黑曲霉(Aspergillus niger)，赭曲霉(Aspergillus orchraceus)，弯月霉(Curvularia)和克银汉霉(Cunninghamella)等都能在孕甾烷的C-11?位引入羟基。我国生产可的松时，采用黑根霉生物氧化在孕甾烷C-11? 位引入羟基 17?-乙酰氧基孕甾在新月弯孢霉(Curvularia lunata)作用下，可以约70%收率得到11?-羟基化产物 孕甾分子中C-16(17)-双羟基官能团可通过孕甾烷合成原料中的C-16(17)-双键的双羟基化反应或环氧开环构筑。 双羟化法由于试剂四氧化锇既昂贵又有高毒性，故缺乏生产价值。通过环氧开环合成C-16(17)-双羟基官能团具有实用价值 17?-羟基孕甾经微生物在C-16堆位羟化也可得到C-16(17)-双羟基孕甾 皮质激素药物分子中的C-16甲基官能团可以通过孕甾16-烯-20酮与重氮甲烷的1，3-环加成反应实现[76]。所得到的16-甲基孕甾16-烯-20-酮可以用于合成16-甲基和16-次甲基取代的孕甾药物 C-16甲基官能团的引入也可以方便地通过孕甾16-烯-20-酮与甲基金属试剂的1，4 加成实现。加成产物原地保护，再经过氧酸氧化即可获得皮质激素药物侧链结构单元 孕甾药物分子中C-6甲基官能团构建可以通过孕甾C-5（6）环氧与甲基金属试剂开环反应进行 C-6甲基官能团构建也可以通过亲电反应进行。C-6负离子可以与Vilsmeyer试剂[80] 四溴化碳[81]等试剂反应给出相应的6-甲基孕甾化合物 C-9, C-6 氟原子或氯原子引入通常是通过氟化氢或氯化氢与孕甾-9（11）-环氧反应进行合成 氟原子引入也可通过亲电氟试剂进行。用于甾体氟代的亲电氟试剂有： 三氟甲氧基氟（CF3OF）, N-氟代吡啶盐, N,N-二氟联吡啶 非那雄胺是治疗前列腺肥大症的有效药物，它通过孕甾烷结构修饰进行合成。其A 环C-4氮杂的结构可以通过C-4(5)不饱和键的转化实现，侧链酰胺通过孕甾甲基酮侧链降解制备 爱普列特与非那雄胺不同的是需要转化C-3酮基成为多一个碳的不饱和羧酸。氟烷基磺酰氟与甾体酮化合物的反应，使C-3酮基选择性地转化成为多一个碳的不饱和羧酸 雄甾类甾体药物基本结构骨架的构筑可以通过孕甾化合物的进一步降解实现。 工业部门已采用的降解孕烯酮醇成为表雄酮。 雄甾类甾体药物基本结构骨架的构筑也可以通过植物甾醇的 微生物转化直接获得 甾体皂甙元还可以被直接氧化降解成为雄甾三醇。 雌甾类甾体药物基本结构骨架的构筑 雌甾类甾体药物基本结构骨架除了通过全合成方式构筑外，还可以通过雄甾烷的A环芳构化进行。 表雄酮经次卤酸加成反应、Barton反应、C-3羟基氧化反应和消除还原反应得C-19羟甲基雄烯二酮，后者在节杆菌（Corynebacterium simplex）的作用下，可以几乎定量收率转化成为雌酚酮。在相同条件下，C-19羟甲基表雄酮也能被转化成为雌酚酮[41]。 C-19羟甲基雄烯二酮的氧化产物C-19酸基雄烯二酮遇碱很容易发生脱羧芳构化反应。 加热1（2）脱氢雄烯二酮（ADD）时，同样可得C-19去甲基的芳构化产物 微生物转化C-19羟甲基胆固醇酯可直接得雌酚酮 胆甾类甾体药物基本结构骨架的构筑 胆甾类甾体药物基本结构骨架可以通过胆酸侧链延长实现，如Squelamine的合成[45]。合成路线是先改造17位边链，再引入7?-OH并转变A/B环成反式，然后3?位氨化并引入多胺边链，最后24-OH转为硫酸酯。 甾体药物基本结构骨架的修饰及官能团转化 尽管甾体药物具有相同的基本结构骨架，但是具体的甾体药物化学结构则各有不同。在人们通过全合成或天然甾体化合物转化获得具有甾体药物基本结构骨架的合成中间体后，针对具体药物合成的主要任务是合成中间体结构的进一步修饰及官能团转化。 A.雌酚酮的结构修饰及官能团转化 — 雌甾烷类甾体药物合成 雌酚酮是一个天然雌激素药物，也是雌甾烷类甾体药物中化学结构较简单的一个基本成员。雌激素药物和C-19去甲基类药物都可经雌酚酮进行合成。雌酚酮直接还原可得雌二醇。雌酚酮的烯醇酯或烯醇醚经环氧化反应和还原反应得