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硝酸酯类耐药机制 有关NTG耐药机制传统学说： 1巯基耗竭学说：NTG向NO的生物转化过程巯基逐渐消耗，导致NO生成逐渐减少，多项离体实验结果支持该学说。此学说曾被认为是NTG耐药最可能的机制，可近几年的几项在体研究结果却对这一学说提出了挑战。有实验发现NTG耐药大鼠血浆和血管组织匀浆中的巯基含量与未耐药组比较无显著性差异，也有研究者在实验中检测到，在NTG耐药时，血管组织中NTG源的NO生成量并不比未耐药时少；而巯基供体N一乙酰半胱氨酸或蛋氨酸也并非都成功逆转了硝酸甘油的耐受。上述实验结果均提示巯基耗竭不是硝酸酯类耐受的唯一机制。 2 神经激素激活学说：但对神经激素的激活改变不是NTG特有，用其它血管扩张剂治疗时也可发现，而且更重要的问题是，NTG持续应用24～48h才发生神经激素的激活，而此时血管尚未发生耐药，当血管对NTG反应消失时，神经激素的升高却早已恢复到正常所以仅以此假说来解释耐药现象显然并不充分。 3血管容量扩张学说：扩容机制则认为静脉内应用NTG24h内，有大约1 L的液体从血管外进入血管内，而其中的大部分是在应用NTG后的m以内转移的，血容量的增加对抗了NTG的药理学效应，削弱TG减轻心脏前负荷的作用，从而产生耐药。但实际上在持续应用NTG后的48h，曾一度扩张的血浆容量已恢复至用药前的水平，它和产生NTG耐药的时间并非一致，所以这个理论同样不能令人完全信服。 硝酸酯类耐药机制 新学说：NTG所诱导的氧化应激 大量的研究证实，持续NTG治疗时激活NADH／NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、线粒体和解耦联内源性NOS，使超氧阴离子生成增加。过量的超氧化物①氧化醛脱氢酶（ALDH2）使之失效，导致NTG生物转化障碍而表现耐药。氧自由基与NO反应生成亚硝基离子，②消耗了NO导致cGMP介导的血管扩张减弱，且③过氧化亚硝基有直接的缩血管作用，并能引发脂质过氧化在内的多种组织损伤。④NOS解耦联使内皮细胞合成NO减少，血管扩张机制受损。NTG经Ang-Ⅱ途径使血管平滑肌内ET-1增加，ET-1激动PKC（protein kinase C ），PKC使平滑肌对缩血管活性物质的敏感性增高。 日本变异性心绞痛的防治指南 药物 类别 治疗 硝酸酯类药物 I 发作时舌下给药或喷雾剂口腔内喷雾或静脉注射 IIa 为预防冠状动脉痉挛给予长效型硝酸酯类药物 Ca拮抗剂 I 对冠状动脉痉挛型心绞痛给予钙拮抗剂 尼可地尔 IIa 对冠状动脉痉挛型心绞痛给予尼可地尔 β受体阻断剂 IIa 对冠状动脉存在明显狭窄的冠状动脉痉挛型心绞痛联合使用β受体阻断剂 * 循环系统疾病的诊断与治疗指导原则 2004-2005年度联合研究组报告 英国无持续性ST抬高的急性冠脉综合征防治指南 尼可地尔可以与β受体阻断剂或CCB联合使用，用于减少不稳定性心绞痛患者的心绞痛，心肌缺血，心律失常的发作次数 （Ib） Heart 2001;85:133–142 有关尼可地尔指南中的推荐 * 尼可地尔:具有独特双重机制的K通道开放剂 Nitrates-like effects 类硝酸酯作用 KATP channel opener 钾离子通道开放剂 Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24 血管平滑肌细胞 硝酸盐样作用 NO 尼可地尔 Ca2+ Ca2+敏感性↓ KATP通道开放作用 K+ 超极化 环GMP 产生 Ca2+ [Ca2+]i降低 血管舒张 尼可地尔的作用机制 * 尼可地尔对冠状血管作用部位 前 后 后 后 前 前 NTG （20μg/kg） NTG （20μg/kg） 尼可地尔 （200μg/kg） * * ** ** ID≦100 （μm） 100＜ID≦200 （μm） 200 ID （μm） *p0.05 **p0.01 关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811 尼可地尔 （200μg/kg） 尼可地尔 （200μg/kg） NTG （20μg/kg） 微血管 小血管 大血管 尼可地尔可有效扩张阻力血管，对大冠脉和毛细血管的作用与硝酸甘油类似 类硝酸酯作用扩张大冠脉 钾离子通道开放作用扩张阻力血管 尼可地尔对冠脉血管的影响 尼可地尔对冠脉直径和CBF的作用 Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137 CoD （冠脉直径） * ** ** * ** * * * * * 3.50mm 3.64mm 尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5) 尼可地尔＋格列本脲 (n=5) 0 2. 0 4. 0 6. 0 8. 0 (%) 0 2. 0 4. 0 6. 0