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第十五章 缓释与控释制剂 江西农业大学生物科学与工程学院 生物工艺教研室 第一节 概述 一.缓释、控释制剂的概念 缓释制剂 在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放药物,用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂 控释制剂 药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂 缓释、控释制剂涉及许多剂型： 固体制剂中的片剂、胶囊剂等； ????液体制剂中的注射剂、混悬剂； ????气体制剂中的气雾剂等. 二. 缓释、控释制剂的特点 缓释、控释制剂药物的一般要求 第二节 缓释、控释制剂释药原理和方法 （一）. 溶出原理 根据溶出速度公式，减小药物的溶解度，增大药物的粒径 ??dC/dt: 溶解速度????D: 药物的扩散系数 ????S: 固体的表面积 ????δ:扩散层的厚度 ????V: 溶液介质的体积 ????Cs: 药物的饱和溶液浓度 ????C: t时刻药物的浓度 （二）扩散原理 1 水不溶性包衣膜 dM/dt—释放速度； A—面积； D—扩散系数 K—药物的分配系数； L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程 - 2 含水性孔道的包衣膜水不溶性包衣膜，但无K参数制剂的释放接近零级释放 3 骨架型的药物扩散 控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程 Q—单位面积在t时间的释放量； D—扩散系数； ；S—药物在释放介质中的溶解度； P—骨架中的孔隙率λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量 该公式基于以下的假设： 1.药物释放时保持伪稳态 2.A≥S3.理想的漏槽条件 4.药物颗粒比骨架小得多； 5.D保持恒定 假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为 Q = kHt1/2KH为常数，药物的释放量与t的平方根成正比 膜控型缓、控释制剂常可获零级或接近零级的释药过程，通过改变聚合物的性质，可使其符合各种药物的特性及临床治疗的需要。 膜控型缓、控释制剂的缺点是： 贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此，任何制备过程的差错或损坏可使药物贮库暴露，从而导致毒副作用。 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法 1 包衣 2 包微囊 3 制成不溶性骨架片剂 4 增加粘度以减少扩散速度 5 制成植入剂 6 制成乳剂 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。 （四）渗透压原理 原理与构造 片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物. 片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能渗透. 包衣膜开细孔 片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出 影响因素： ?半渗透膜的厚度、孔径和孔率、片芯的配方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的关键。 片芯的吸水速度取决于膜的通透性和片芯的渗透压。 如果释药小孔的直径太小，则释药速率降低，相反，孔径太大，则释药加快。 胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。 此类系统的优点就在于能均匀、恒速地释放药物，从理论上讲，此系统中药物的释放与药物的性质无关。 缺点是制备有一定难度，价格昂贵，另外对液态时很不稳定的药物可能不适用。 （五）离子交换作用 树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物- 树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+ ?以树脂型片剂为例：在胃肠液中，当药物与体液中带有相同电荷的离子接触时，发生竞争性离子交换作用，将药物置换出来。交换后的药物通过扩散作用从树脂中释放。 ????将药树脂混悬于纯水中，可制备成液体型缓控释制剂。???释药速度主要受扩散路径，扩散面积和树脂中所含交联剂特性的因素影响。  第三节 缓释、控释制剂的设计 1.药物的选择 半衰期： ????缓释、控释制剂能使患者减少服药频率，降低体内血药浓度的波动性，故一般适用于半衰期较短的药物。??如茶碱，t1/2=3～8h；心得安，t1/2=3.1～4.5h；吗啡，t1/2=2.28h均适合制成缓释、 控???释制剂。????当药物半衰期过短或太长时，即t1/2小于1小时或大于12小时的，一般不宜制成缓释、控释制剂。但是也有例外，如硝酸甘油半衰期很