抗生素PKPD理论入门必读课件.ppt

抗生素PKPD理论入门必读;应 用 背 景;;●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic, PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。 ●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。;抗菌药物、人体、和致病菌的关系;PK/PD定义;优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药效学(PK/PD)研究的成果;抗生素的临床疗效;药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) V(分布容积) CL(清除率) ;PK / PD;PD （pharmacodynamics) 药物效应动力学： 是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果， 研究药物对机体内致病菌的作用。;PK / PD;如何建立优化治疗的PK/PD目标？; 依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为三类;抗菌药物PK/PD分类;浓度依赖性抗生素;抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。 ;药效动力学参数;血药浓度与疗效及毒性关系;抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE);抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE);抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE）;防突变浓度（MPC）与耐药问题;耐药菌 可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现; 既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度… 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？;Baquero Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press);防突变浓度 (MPC);药物的防突变浓度——selection index,SI; ;依据PK/PD抗菌药物分类;这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程。 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC细菌恢复生长。 TMIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可??临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案;基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。 红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与?-内酰胺类相似符合TMIC, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。 ;氨基糖苷类的PD特性与给药方案;氟喹诺酮类的PD特性与给药方案;%TMIC的临界值;;我国HAP最主要致病菌;致病原分离情况：CURB-65=2 vs CURB-652;2005-2014 Chinet 10年数据碳青霉烯耐药形式严峻;HAP铜绿假单胞菌的抗生素耐药率;HAP鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率;2005-2014 Chinet 10年数据头孢哌酮/舒巴坦对大肠埃希菌耐药率下降;;合适的抗菌药物选择 Matches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌敏感） 正确的时机、剂量和给药途径-- 确保感染部位达到有效浓度 Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当） Use optimal dosing (PD profiling) （合适的剂量，PK/PD）----MIC