华法林治疗指南课件.ppt

妊娠的抗凝治疗 （二） 换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考： 　　⑴全程应用肝素或低分子量肝素治疗； 　　⑵全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素； 　　⑶前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。 肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素35000U bid ih，每周至少监测两次。第7个月后肝素结合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天为100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa 水平维持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4-5天。 非出血副作用 非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。 发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。 从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。 三、口服抗凝治疗的临床应用 华法林治疗指南 一、药理学 　　　华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。也是欧美临床药师的工作重点。 作用机制 肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。 作用机制 与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。 华法林的药化结构 临床上最常用的香豆素类抗凝药物 ，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。 令人惊奇的华法林对映体间的相互作用 Kunze研究表明，在人体肝脏微粒体中R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢，相反，S-体是R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。一些药物虽然对药理活性强的S-华法林清除无直接影响，但若它能抑制R-华法林的清除，则会连锁反应似地对S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。例如，西咪替丁抑制R-华法林的清除，而对S-体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。然而非活性体R-体的累积不会导致华法林药理活性的增强，这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R-体抑制S-体羟化的机制来解释 药代动力学 胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。 华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。 华法林在肝脏蓄积，几乎完全通过肝脏代谢清除，但两种异构体的代谢途径不同，华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 影响药效的因素——遗传因素 (1)编码负责华法林S异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色素P450 2C9的基因变异，单独这些基因的多态性就可以导致个体华法林的需要量降低，并且这些基因突变也与临床不良反应增加有关；(2)有个体存在遗传上的华法林抵抗，需要比平均高5～20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果，这些个体华法林受体的亲和性发生改变，需要更高的血浆华法林浓度才能达到抗凝效果； (3)因子IX肽原的变异导致在华法林治疗过程中因子IX选择性地显著下降，而凝血酶原时间(PT)并无明显延长。因子IX活性降低到正常的大约1%～3%，而其他VK依赖性凝血因子降低到正常的30%～40%，已经报道了因子IX肽原编码区两个不同的错义突变，在人群的出现率约为不到1.5%，表现为华法林介导的选择性的因子IX活性明显下降。 Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase Tao Li1, Chun-Yun Chang1, Da-Yun Jin1, Pen-Jen Lin1, Anastasia Khvorova2 Darrel W. Stafford1