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第十七章 缓释、控释制剂 ;缓释制剂 （sustained-release preparations） 系指药物在规定的溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放（主要是一级速度过程）、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。; 系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。 ; 广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。;缓释与控释制剂主要有以下特点 ;一、缓释、控释制剂释药原理和方法 缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种 ;骨架型 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中 贮库型 药物被包裹在高分子聚合物膜内;（一）溶出原理;达到缓释作用的方法 ①制成溶解度小的盐或酯 ②与高分子化合物生成难溶性盐 ③控制药物粒子大小 ;（二）扩散原理 ;1、水不溶性包衣膜 ;2、含水性孔道的包衣膜 ;3、骨架型的药物扩散 ;利用扩散原理达到缓、控释作用的方法包括 ;（三）溶蚀与扩散、溶出结合 ;（四）渗透压原理 ;（四）渗透压原理; 片芯中药物未完全溶解时，释药速率按恒速进行， 当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓度，释药速率也逐渐下降;（五）离子交换作用 ;二、缓释、控释制剂的设计 ;（2）pKa、解离度和水溶性 ;（3）油/水分配系数 ;（4）体内稳定性 ;2、生物因素 ; 半衰期短的，可设计制成缓释或控释制剂延长作用时间、减少用药频率。 但半衰期很短（＜1h）的药物，要维持缓释作用，单位药量必须很大，故不适宜制成缓释制剂。 半衰期（＞24h）长的药物，无需采用缓释制剂，因为其本身已有药效较持久的作用。 ;2、生物因素;（二）缓释、控释制剂的设计 ;2、设计要求 ;（2）峰浓度与谷浓度之比 缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。 一般半衰期较短、治疗指???窄的药物，可设计每12小时给药一次，而半衰期较长的或治疗指数宽的药物则可每24小时服一次。 ;3、缓释、控释制剂的剂量计算 ;4、缓释、控释制剂的辅料 ;（1）骨架型阻滞材料 ; 是能成膜的高分子材料，对药物释放起膜控作用。 常用的有 ①不溶性高分子材料如EC； ②肠溶性高分子如CAP、丙烯酸树脂等，主要利用其肠液中的溶解特性产生缓释作用。;（三）缓释、控释制剂的处方 和制备工艺 ; HPMC遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。 凝胶骨架最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。可采用直接压片法或湿法制粒压片工艺制备。;溶蚀性骨架片（蜡质类骨架片） ;溶蚀性骨架片制备工艺 ;②凝固法 是采用熔融技术，即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点即90℃，熔融的物料铺开冷却、再固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再研磨过筛制成颗粒。 ;溶蚀性骨架片制备工艺;不溶性骨架片 ;（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 ; ②微囊压制片，如将阿司匹林结晶，采用乙基纤维素为载体进行微囊化，制备微囊，再压制成片剂。本方法适于药物含量高的情况。 ③将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。 ;（3）胃内滞留片 ;（4）生物黏附片 ;（5）骨架小丸 ;骨架处方组成 用于片芯的填充剂（如乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素等）； 骨架材料（如溶蚀性骨架材料、亲水性凝胶骨架材料、不溶性骨架材料等）； 润湿剂或粘合剂；调节释药速率的辅料（如聚乙二醇类）；表面活性剂等。;2、膜控型缓释、控释制剂 ;（1）微孔膜包衣片 ; 常用的水不溶性成膜材料有EC、PVC、醋酸纤维素等； 水溶性致孔剂可以是水溶性膜材料如PVP、HPC、PEG，或水溶性增塑剂如甘油，或无机物。 ; 先按常规制备水溶性药物的片芯 再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水溶性致孔剂材料 亦可将药物加在包衣膜内作为速释部分，用此包衣液包在制成的片芯上，即成微孔膜包衣片。;（2）膜控释小片 ;（3）肠溶膜控释片;（4）膜控释小丸;3、渗透泵片 ; 半透膜材料常用的有醋酸纤维素、乙基纤维素等