HBV再激活机制研究进展.docVIP

PAGE PAGE 2 乙型肝炎病毒再激活机制研究进展 方明霞综述 刘豫瑞校审 乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的公共卫生问题，据估计全世界有3.5亿人是HBV携带者。然而随着血液或肿瘤科、风湿免疫科、肾病科及器官移植等细胞毒性化学治疗、免疫抑制和（或）抗排异治疗药物的广泛应用，这些慢性HBV携带者HBV再激活（reactivation）已成为临床常见合并症，使原来的药物治疗往往需要减量甚至停用而影响治疗效果，而出现治疗上矛盾。本文就细胞毒性化疗或免疫抑制治疗等过程中HBV再激活的诊断、发生机制及预防和治疗等有关问题作一综述。 1.HBV再激活定义及诊断 乙型肝炎病毒（HBV）再激活是慢性HBV携带者接受细胞毒性化学治疗或其他免疫抑制剂等治疗期间或结束后常见的并发症，其发生率在11%-50%[1、2]。可以导致肝细胞连续性坏死及肝功能进行性下降，最终产生程度不一的损害，轻者表现为无症状的自限性肝炎，重者出现急性肝衰竭甚至死亡。在大部分病例，再激活发生在HBsAg阳性HBV携带者，其中部分抗-HBe阳性的病人可发生HBeAg的血清逆转换；也可发生于HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人，其中有些病人可发生HBsAg的血清逆转换，甚至是隐蔽性HBV感染者[3、4]。 1975年Wands等最早描述HBV再激活，其诊断基于HBsAg和抗-HBs的滴度测定，并提出免疫抑制治疗期间二种独立的临床假设：（1）HBsAg阳性患者血清HBsAg滴度增加。（2）HBsAg阴性/抗-HBs-HBs丢失伴随 作者单位：福建医科大学附属第一医院 福建 福州350005 通讯作者：刘豫瑞 电子邮箱：fyyylyr@ HBsAg重现（血清逆转换）。随着1985年聚合酶链反应技术的出现和不断发展，建立了HBV DNA的定性和定量的PCR扩增技术，在慢性HBV感染患者的病毒载量测定中发挥着十分重要的作用，HBV再激活可通过监测血清HBV-DNA水平与肝组织学炎症程度和化学治疗的时间相关性而追踪。2000年及2006年Yeo[2、5]提出细胞毒性化学治疗或免疫抑制等治疗期间或之后出现肝炎，伴随HBV-DNA水平增加不小于10倍或绝对值达到9 log10拷贝/ml，并排除其他病毒感染，即可诊断为HBV再激活。因此，除了化学治疗前后的密切监测，HBV-DNA分析方法的敏感性也是至关重要的。支链DNA法测定低限为7.0×105拷贝/ml，而PCR法为300拷贝/m1。 2．HBV再激活的可能机制 2.1 细胞毒性化疗等致HBV再激活机制 化疗或免疫抑制治疗期间HBV再激活有两个可能机制：由于免疫抑制期间病毒复制增加，过度活化的T细胞介导的免疫反应致HBV感染的肝细胞增加从而使感染肝细胞大量破坏，及免疫抑制诱导的HBV复制增加对宿主肝细胞的直接毒性致肝细胞消散[1、6、7]。因此在化疗前合并HBeAg表达（HBV病毒负荷增加）的病人在接下来的化疗阶段更易再激活。 由于HBV不会自我发生细胞病变，HBV再激活是一种病毒、肝细胞和宿主免疫系统相互作用的动态状态。HBV再激活可分为两个阶段。第一阶段发生在强烈的细胞毒性或免疫抑制剂化疗期间，其特征是病毒复制增加，主要表现为血清HBVDNA、HBeAg、HBVDNA聚合酶的增加以及HBV感染的肝细胞大量增加。第二阶段与细胞毒性或免疫抑制治疗停药后免疫功能修复相关，导致受感染肝细胞的快速免疫介导损伤，表现为宿主免疫反应上调，包括HLA-Ⅰ类抗原抑制，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的反应抵抗肝细胞HBV抗原表达，及最后的凋亡[8]。HBV-特异的CTL还分泌TNF-a，导致CHB病人血清和肝细胞中TNF-a水平增加[9、10]。大量研究表明，不同的TNF-a启动子多态性和HBV感染的不同结局有关[11]。TNF-a促进HBV感染病毒清除的作用，可能是用TNF-a拮抗剂（英夫利昔单克隆抗体）治疗导致HBV再激活的机制[12]。同理，氯喹下调TNF-a表达水平，也可能是羟氯喹治疗致HBV再激活的机制[13]。尽管HBV感染的肝细胞的溶解主要由CD8+CTL细胞免疫介导，B细胞在HBV感染中也可充当抗原提呈细胞APC和基本的CTL特异反应[14]。已发现利妥昔单抗（CD-20单克隆抗体）可诱导B细胞消耗，并影响正常B细胞产生抗体，因此，B细胞消耗的过程可能有助于HBV再激活发生率的增加[15]。糖皮质激素为免疫抑制剂，其介导HBV再激活和复制机制已证明很可能是通过与HBV染色体上特异的糖皮质激素-反应元件[16]结合，激活HBV基因表达，使HBV复制再度活跃。蕙环类[17]则以剂量相关方式在体外可以刺激HepG2.2.15细胞分泌HBV-DNA，蕙环类和皮质类固醇作为抗肿瘤治疗和术前止吐用药的一部分而广泛应用于血液系和乳