血液制品生产现场检查指南——20171130终稿.docxVIP

血液制品生产现场检查指南 Page:PAGE \* Arabic 1ofNUMPAGES \* Arabic 36 血液制品生产现场检查指南 （征求意见稿）  目 录 TOC \o 1-2 \h \z \u 一、 目的 4 二、 适用范围 4 三、 检查依据 4 四、 血液制品生产工艺概述 5 (一) 人血白蛋白生产工艺简介 7 (二) 人免疫球蛋白生产工艺简介 8 (三) 人凝血因子类产品生产工艺简介 9 五、 原料血浆管理检查要点 13 (一) 单采血浆站 13 (二) 原料血浆运输 13 (三) 原料血浆管理 13 六、 生产现场检查要点 16 (一) 生产用原辅料 17 (二) 原料血浆融化合并 18 (三) 血浆蛋白制作（调制） 19 (四) 离心分离 19 (五) 压滤分离 20 (六) 层析纯化分离 20 (七) 超滤 21 (八) 原液及半成品配制 21 (九) 病毒去除/灭活 23 (十) 分装，冻干，轧盖，物检，包装 26 (十一) 产品贮存和运输 26 (十二) 产品持续稳定性考察 26 (十三) 冷沉淀调拨 26 (十四) 乙醇回收 28 (十五) 供应商审计 28 七、 实验室检查要点 30 (一) 原料血浆检测实验室 30 (二) 质量检定实验室(除原料血浆检测外) 32 八、 废弃物管理 33 (一) 不合格血浆处理 33 (二) 不合格品处理 33 (三) 生产废弃物处理 34 (四) 检定废弃物处理 35 九、 投诉和召回 35 十、 参考技术资料 36  目的 本指南的主要目的是为检查员在实施血液制品生产企业检查时提供指导。检查员应参照本指南的要求检查血液制品生产质量管理情况，评价企业对血液制品生产质量控制情况，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范》（以下称药品GMP）的要求。 适用范围及检查依据 本指南适用于血液制品的GMP检查，包括原料血浆接收、入库储存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。 本指南所称血液制品是指来源于人血浆的蛋白制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子等。检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。 血液制品生产工艺概述 人血浆富含多种不同生理功能的蛋白质，已明确其功能与临床病症关系近200种。国际血液制品行业已能从血浆中分离20余种上市人血浆蛋白制品和近20种特异性免疫球蛋白，在临床重症护理、罕见症治疗、突发性传染病的救治中具有不可替代的作用。 为确保血液制品的病毒安全性，各类血液制品生产工艺中须组合病毒灭活/去除工艺，用以有效灭活脂包膜病毒和非脂包膜病毒。（以下图均为参考，如与企业实际生产流程有歧义，则应以企业的注册标准进行检查）  血液制品生产工艺流程图 血液制品生产工艺流程图 人血白蛋白生产工艺简介 人血白蛋白系由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并经巴氏病毒灭活法加温灭活病毒后制成。含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。 经典的人血白蛋白生产方法主要有Cohn6法和Kist1er和Nitschmann血浆蛋白分离改良法，其中Kist1er和Nitschmann血浆蛋白分离改良法的步骤举例如下: 人免疫球蛋白生产工艺简介 人免疫球蛋白系由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并经病毒去除和灭活处理制成。含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。 经典的人免疫球蛋白生产方法主要有Cohn9法和Kist1er和Nitschmann血浆蛋白分离改良法，其中Kist1er和Nitschmann血浆蛋白分离改良法的步骤举例如下: 人凝血因子类产品生产工艺简介 人凝血因子类产品(如人凝血因子Ⅷ(FⅧ)、人凝血酶原复合物(PCC)、纤维蛋白原(FNG)、人凝血因子IX(FⅨ)、人凝血酶等）多为血浆低微含量蛋白，在血浆中维持正常的凝血功能。 ※人凝血因子Ⅷ：FⅧ大多采用冷沉淀作为起始原料，生产过程中应有特定的去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法，可采用一种或多种方法联合去除/灭活病毒。 人凝血因子Ⅷ生产工艺步骤举例如下： ※人凝血酶原复合物：人凝血酶原复合物（PCC）主要由维生素K依赖性合成的、理化性质相似的凝血酶原（FⅡ）、凝血酶转化因子（FⅦ）、抗血友病乙型因子（FⅨ）和自身凝血酶原（FⅩ）等成分组成，大多采用层析法进行制备，经S/D病毒灭活后，再经凝胶吸附去除有机溶剂/去污剂(S/D)，最后经配制、除菌分装冻干、干热病毒灭活等工艺步