原料药清洁验证.pptVIP

取样—取样方法1 方法 淋洗水取样 优点 1、方便 、取样面积大 2、对无法直接取样的系统或不经常拆卸的系统进行取样和评估 。 缺点 受被取样物的溶解性和流体力学性质影响，或许不能有效溶解、不能形成湍流时，无法反应真实残留情况。 A、不便拆卸或者不宜经常拆卸的设备 B、擦拭取样不方便或者接触不到的设备 C、设备表面平坦，管道多且长的液体产品生产设备 能回流的尽量回流；没有回流条件的充分浸泡（液位必须大于上次生产所达到的最高液位）; 洗涤完成后按照取样规程在洗涤路线相通下游的一个或几个排液口收集最后一步洗涤液作为检测样品 取样—取样方法2 擦拭法取样 优点 1、对最难清洁部位可直接取样，通过评估确立每单位面积上污染物或残留物的水平，直接反映特殊部位残留物 2、干燥的或不溶解的残留物可以通过物理转移方法取样 3、可灵活选择适当的溶剂适用残留物性质 缺点 1、取样面小； 2、受取样工具、溶剂、取样人员的操作等影响大，整体较复杂，重现性差； 3、取样材料类型及其对检验数据的影响，因为取样材料可能会干扰检验。例如，取样签上用的胶合剂会影响对样品的分析 通过考察有代表性的最难清洁部位的残留水平评价整套设备的清洁状况。 通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洁过程中未溶解的、已干结在设备表面或者溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的不足。 取样—取样方法2 擦拭取样法 （无菌）棉签： 使用前应预清洗以免脱落纤维 溶剂： 用于溶解残留物，然后萃取出来以便检测。测试和萃取的溶剂可以不同，但是不得在设备上遗留有毒物质 回收率试验： 回收率单位：mg/擦拭面积（100或25cm2）可接受标准：回收率＞50%，RSD≤20% 报告值：最低擦拭回收率 取样评估1 注意淋洗水的用量要大于反应液的最大体积。 微生物取样可擦拭可用淋洗水，而内毒素取样只能用淋洗水。 形状不规则、可拆卸但有很多死角等 储罐或反应釜开口较小或无开口，不易拆卸，管道多且长 只适合擦拭取样 只适合淋洗水取样 残留物的溶解度 设备的复杂程度 设备的结构 取样评估2 应先择设备的最差区域作为取样点 取样部位包括最难清洁部位 微生物、残留的取样应分部位取样 验证方案中应包括评估、设备及其取样部位描述 最难清洁部位 清洁死角 清洁剂不易接触到的部位 容易吸附残留物的部位 压力小、流速很低的部位 允许残留限度 生产企业使用的设备和生产的产品千差万别 确立残留物限度必须对所有有关物质有足够的了解 所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。 企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。 从保证用药安全出发，由企业自己确定合格标准。 ——清洁的目的： 假使药品B中含有药品A 成份，那么通过清洁，确保在使用药品B时，药品A不起作用！ FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。 检测项目 目检 活性残留 在设备清洁后、可拆卸部件安装前进行目视检查 必要时需将清洁程序中规定的不可拆卸部件拆卸后检查清洁效果。 针对所选取的验证品种按相应分析方法进行检验。 可采用擦拭取样或最终淋洗水检测。 TOC 微生物限度 其它项目 取最终淋洗水或浸泡水检测 针对设备表面的微生物污染水平进行检验 可采用擦拭取样、接触碟取样或最终淋洗水检测。 如采取上述以外的检测项目，应科学、合理并经质量管理部门审核批准 合格标准—1 目检 表面洁净干净无可见残留物 最终清洗水应澄清，无可见异物 TOC 微生物限度 其它项目 10ppm 或通过计算允许活性残留经折算后得到的TOC值 最终清洗水的标准 表面微生物标准 最终清洗水的细菌内毒素 合格标准—2 10ppm、10mg/L、10mg/kg 分析方法客观能达到的能力 来源于食品法规，即允许某一有害物质在食物链动物和家禽中的存在水平。 实验室常用仪器如HPLC、紫外分光光度计、TLC、TOC等灵敏度一般都能达10ppm ，不难被检验。 合格标准—2 10ppm、10mg/L、10mg/kg 分析方法客观能达到的能力 最小日治疗剂量的1/1000 此标准源于三个因素。首先，一般认为：药物的十分之一处方计量是无效的；其次是安全因子； 再次是耐受因子。 * 内 容 法规对清洁验证的要求 清洁验证背景 清洁验证的范围 如何开展清洁验证？ * * 服务社会 · 营造健康 背景 法规要求 范围 如何开展？ 1、1988年，美国，某药企生产的消胆胺树脂药品在抽检的过程中发现含有含有杀虫剂成分而被召回。 2、该制剂厂区无杀虫剂生产。 同一车间多批产品检出杀虫剂 溶剂桶重复使用，与杀虫剂生产用回收溶剂桶共用 使用的回收溶剂中污染了杀虫剂 消胆胺树脂中间体污