离子通道概论及钙通道阻滞药-七年制.pptVIP

作用于心血管系统离子通道的药物Drugs acting on ion channels in cardiovascular system 药理教研室 盛瑞 心血管系统疾病(Cardiovascular diseases) 高血压 心律失常 冠心病（心绞痛) 心功能不全 离子通道(ion channels) 定义：细胞膜上的一种特殊整合蛋白，对某些离子选择通透，是细胞生物电活动的基础 研究内容 孔道(pore)特性 门控(gating)过程 结构和功能(structure and function) 研究简史 1955 Hodgkin, Keens 研究神经轴突膜对钾的通道性时发现钾的跨膜动物很象通过许多狭窄“孔洞”的运动，从而提出了“通道”概念。 1952 Hodgkin, Huxley，Karz利用电压钳(voltage clamp)研究枪乌贼巨轴突动作电位的离子流，建立了描述电压门控动力学的H-H模型，因此获得1963年Nobel医学/生理学奖。 1976 Neher, Sakmann建立膜片钳，利用玻璃微电极完成膜片电位的钳制和膜电流的纪录，推动了细胞生物学的研究进展， 因此获得1991年Nobel生物学奖 离子通道的分类(classification) 门控特性 非门控离子通道 门控离子通道 电压门控离子通道(voltage -gated channels) 配体门控离子通道(ligand -gated channels) 机械门控离子通道(mechanically- gated channels) 离子选择性 钠通道(sodium channels) 钙通道(calcium channels) 钾通道(potassium channels) 氯通道(chloride channels) 钠通道(sodium channels) 神经类钠通道 骨骼肌类钠通道 心肌类钠通道 存在于心房肌、心室肌细胞和希普系统 快钠通道，AP0相 慢钠通道，AP2相 钠通道的特征 电压依赖性 激活和失活快：ms 有特异的激活剂和阻断剂 激活剂：树蛙毒素(BTX)，木藜芦毒素(GTX) 阻断剂：河豚毒素(TTX)，蛤蚌毒素(STX) 钠通道阻滞药(sodium channel antagonists) 局部麻醉药 抗癫痫药 ?类抗心律失常药 钾通道(potassium channels) 特点：亚型多、作用复杂、分布广泛 钾通道分类 电压依赖性钾通道 内向整流钾通道 钙依赖性钾通道 电压依赖钾通道(Voltage-dependent K+ channels) 延迟整流钾通道（delayed rectifier K+ channels, Ik) 分为Iks, Ikr, Ikur 去极化激活，AP2, 3相 Ikr为Ⅲ类抗心律失常药的作用靶点 瞬间外向钾通道(transient outward K+ channels, Ito) 明显去极化时激活，AP1相 起博电流(pacemaker channels, If) 非特异的阳离子电流(Na+、K+) 窦房结，房室结和希浦系统的起博电流之一 内向整流钾通道(inward rectifier K+ channels) 内向整流钾通道(inward rectifier K+ channels, Ik1) 心室肌最丰富，维持AP4相静息电位 ATP敏感钾通道(ATP-sensitive K+ channels, IkATP) 分布于骨骼肌、心脏、血管、胰腺、神经、内分泌细胞等 在缺氧、能量耗竭时开放 Ach激活钾通道(acetylcholine-activated K+ channel, IK(Ach)) 存在于窦房结、房室结和心房肌细胞 Ach，GTP，超极化激活 钙依赖性钾通道(Ca2+-dependent K+ channels，Ik(Ca)) 存在于血管平滑肌 去极化和提高[Ca2+]浓度激活 生物效应：膜超极化，血管扩张 钾通道调控剂(potassium channel modulators) 钾通道阻滞药 potassium channel blockers, PCBs 磺酰脲类降糖药：甲苯磺丁脲，格列苯脲 新的Ⅲ类抗心律失常药：Dofetilide, 索他洛尔 钾通道开放剂 potassium channel openers, PCOs 具降压和平滑肌舒张作用 钾通道开放药 （potassium channel openers, PCOs） 苯并吡喃类：克罗卡林(cromakalim) 吡啶类：尼克地尔(nicorandil) 嘧啶类：米诺地尔(minoxidil) 氰胍类：吡那地尔(pinacidil) 苯并噻二嗪类：二氮嗪(diazoxide) 硫代