抗菌药物临床试验设计说明.pptVIP

Ⅳ期临床试验方案设计要点 为新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。 目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进药物剂量等。 开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。 病例数：2000例。 虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。 知识回顾Knowledge Review * Similarly, in acute otitis media studies in humans, 80% bacterial eradication on day 4-6 of therapy occurs when serum concentration of the beta-lactam is =40% of the dosing interval. This applies to all major otitis media pathogens, and is only affected by antimicrobial resistance to the extent that this affects time above MIC. It should be noted that placebo studies have have shown that spontaneous resolution of S. pneumoniae in acute otitis media occurs in 16% of patients, and of H. influenzae in 48% of patients.[Howie, V. Clin Pediatr 1972, 11:205-214]. * Once resistant strains of bacteria are present in a population, exposure to antimicrobial drugs favors their survival. Reducing antimicrobial selection pressure is one key to preventing antimicrobial resistance and preserving the utility of available drugs for as long as possible. 抗菌药物给药剂量的确定 应根据 体外抗菌活性（MIC） 药代动力学研究 毒理学研究 耐受性试验结果 耐受性试验 单剂量耐受性试验 从初始最小剂量到最大剂量之间分成若干组（初试剂量采用改良的Blackwell方法计算），每组6-8人，从最小剂量开始服药，逐渐递增以观察健康人体对新药的耐受程度和耐受剂量。 连续给药耐受性试验及药代动力学试验 受试者8-12人，服用单一剂量（单次药代的中剂量，推荐临床剂量），7-10天，观察耐受程度、体内过程、多次给药的稳态浓度、有无蓄积。 抗菌药物给药间隔确定 应根据： 药物半衰期 药物浓度超过MIC或MBC的时间 加上PAE的持续时间 耐受性试验 目的：延长给药间隔、减少药物剂量 既不影响疗效，降低不良反应 药代动力学 vs 药效学 抗菌药物的疗效与其抗菌活性（PD）和体内过程（PK）有关 PK/PD参数更准确的反映药物在体内抗菌作用的时间过程 据此原理的给药方案可达到更高的疗效和清除病原菌的作用，可能防止细菌耐药性的产生 PK/PD重要参数 TMIC：抗生素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间 Cmax/MIC：血药浓度峰值与MIC比值 AUC/MIC：血药浓度-时间曲线下面积 抗生素PK/PD参数 T(h) Con. Cmax/MIC AUC/MIC MIC TMIC 不同药物不同浓度杀菌曲线 Time（h） LogCFU Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin 根据抗菌药物的杀菌活性分为2类 浓度依赖性抗菌作用 时间依赖性抗菌作用 抗生素的抗菌活性在很大范围内随药物浓度增加而增加临床用药目的：Cmax/MIC 10这类药物有：氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。 浓度依赖性抗菌作用 浓度依赖性抗生素（AUC/MIC） AUC/MIC Effective rates 时间依赖性抗菌作用 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。 临床用药目的：维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间（TMIC）。一般为40%给药