AD特异性分子探针[18F]AV-45和[18F]-THK523的实验研究及联合诊断价值.doc

AD特异性分子探针[18F]AV-45和[18F]-THK523的实验研究及联合诊断价值 课题研究内容及意义简介 β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ蛋白)和tau蛋白显像能直观灵、特异、敏地分别反应老年斑(Senile Plaque，SP)和神经纤维缠结（(Neurofibrillary tangles, NFTs）的变化情况。本项目研制性能优良的Aβ蛋白显像剂[18F]AV-45和tau蛋白显像剂[18F]-THK523，进行合成化学、同位素标记化学、质量控制等研究，并进一步进行临床前的系列药理学、毒理学等研究，同时探讨其作为Aβ蛋白和tau蛋白显像剂的临床价值和应用前景，设计了一种基于适合国人阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的PET脑显像定量分析方法，提高AD的早期诊断，特别是轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）患者的检出率。本项目为临床上以SP和NFTs为主要的病变如AD的早期诊断和疗效监测提供合适的正电子显像药物。 报告正文 （一）立项依据与研究内容： 1、项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录） 神经核医学是当前核医学领域的前沿与热点。应用放射性示踪剂进行中枢神经系统的显像研究，可以阐明神经系统疾病的发生、发展机理，选择、确立治疗方案，还可以为治疗药物的研制提供指导。目前对AD的诊断主要根据临床症状并排除其他疾病，由于症状的非特异性和程度，使诊断缺乏准确性，最主要还有不能早期诊断 ADDIN NE.Ref.{F18FA579-786F-45C4-B22C-83DAB5864ACD}[1]。 AD是近十年来神经核医学的热点研究方向之一。AD的发生与脑神经元外内出现由淀粉样多肽 (amyloid-β-peptide, Aβ)沉积组成的老年班（senile plaques, SP）和神经元内异常磷酸化tau蛋白组成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）、神经元丢失和轴突退行性改变等有关，SP和NFTs是AD的早期特征性病理改变。应用放射性示踪剂对AD相关的脑病理改变及神经递质进行显像研究在国际上正迅速发展。这类显像主要包括Aβ蛋白显像、tau蛋白显像和神经递质显像三个重要方向。针对AD特征性病理改变的Aβ蛋白显像与tau蛋白显像联合显像可以综合评价AD病情变化，准确、全面早期诊断AD ADDIN NE.Ref.{1349E87A-A5F3-4195-AA90-7C2C665CAE28}[2]。 AD影响约5%的65岁以上人群，85岁以上人群其发病率超过50%，患病人数20年后将会翻一倍，全球痴呆患者人数有明显递增趋势，以发展中国家增长速度最快，2010年全球用于痴呆的治疗费用达6040亿，国际阿尔茨海默病研究中心预测到2030年该开支会增加85% ADDIN NE.Ref.{BDA659EC-4A8E-4619-A17A-4D23AE5828B6}[3]。鉴于我国老龄化人口在未来大幅增长，2050年60岁以上人口数讲翻一番，目前我国AD患病人数已超过600万人，若无有效地诊治手段，AD将会给社会、家庭带来沉重的精神和经济负担 ADDIN NE.Ref.{F6810A73-BA3E-4EFE-8AAF-BCF7DFEC79ED}[4]。目前AD的早期诊断是AD诊治的瓶颈，针对潜在的AD发病机制，寻找靶向诊断方法及对新的治疗方法做出准确评价是目前AD研究的突破口和焦点。 Aβ蛋白作为SP和tau蛋白作为NFTs的主要成分，在AD发病机制中具有核心作用（如图1）。AD早期临床症状、心理学、脑电图、CT、MRI没有特异性，正电子发射计算机断层摄影(positron emission tomography，PET)通过放射性标记的代谢物或药物，可以从分子水平无创、定量地观察人体内的代谢变化，能早期做出特异性诊断。AV-45是Aβ蛋白、THK523是tau蛋白的特异性分子探针，对于AD的珍断和鉴别诊断有很高的临床价值。 一些有潜能的AD治疗药物在临床试验阶段失败，让人们对Aβ斑块作为AD发病主要机制假设的重新考虑，同时有必要寻找更有效的标记物。合成的靶向Aβ蛋白的18F标记的分子显像探针(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-18F-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-N-甲基苯胺(18F-AV-45)((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-18F-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)pyridin-3-yl)vinyl)-N