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Interfering with coinhibitory molecus :BTLA∕HVEM as new targets to enhance anti-tumor immunity 共抑制分子干扰：BTLA/HVEM作为提高抗肿瘤免疫的新目标 摘要： 尽管免疫反应方面的力量，但通常多数肿瘤细胞可以逃避免疫的识别和破坏。来自B7/CD28和TNF/TNFR超家族的共信号分子在免疫治疗中形成新的治疗靶点。上调肿瘤细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞的共抑制分子调节将很明显减退T细胞的抗肿瘤反应，这就显示突出了肿瘤的免疫逃逸反应。今天大量的共抑制分子，包括CTLA-4和PD-1在内已经与癌细胞的免疫逃逸联系在一起。拮抗性抗体已经被研发去克服肿瘤的免疫逃逸，到现在抗CTLA-4，PD-1抗体已经在临床试验中得到良好的结果。这里我们总结了最近最新制造的在癌症处表达的PD1配体，我们讨论另外一对抑制分子BTLA/HVEM，和他们在免疫反应中潜在的角色。这些信息将提供新的治疗靶点，去逆转在晚期癌症患者中肿瘤诱导T细胞功能衰退的结果。 1.简介： 抗肿瘤免疫反应在癌症的控制和结果中的重要性现在已经被公认。在肿瘤细胞存在的情况下，先天免疫和适应性免疫维持了效应细胞，例如淋巴细胞和自然杀伤细胞从细胞表面分子修饰上与普通细胞分别出来。然而，大多数肿瘤细胞可以逃避免疫识别和破坏。肿瘤免疫逃逸的机制有很多方面。肿瘤细胞引起的免疫逃逸系统包括：损坏抗原提呈（突变或降低MHC分子和肿瘤抗体的调节，导致抗体提呈缺陷），在肿瘤免疫微环境中分泌肿瘤免疫抑制分子（细胞因子：TGF-B IL-10 VEGF…），募集免疫抑制细胞：调节性T细胞，髓样抑制细胞和浆细胞样树突状细胞（通过CTL细胞直接抑制或通过树突状细胞间接抑制肿瘤细胞裂解），但也通过FAS和PD-1诱导T细胞凋亡，改变NK细胞表面的表型，废除其抗肿瘤免疫毒作用。 1.1.共抑制分子 在过去的几年数个免疫抑制分子已经从癌症中推测与免疫逃逸相关，通过临床信息显示了CTLA-4和PD-1两个免疫检查点。我们将讨论基于单克隆抗体治疗预防癌症成为主要目标的PD-1和其配体PDL1和PDL2，并且我们将介绍我们对于BTLA/HVEM这有发展前景的免疫检查点的观点。 2.1.表达功能 PD-1是属于免疫调节受体CD28超家族的抑制性受体。虽然CTLA-4只在T细胞中表达，而PD-1在许多非T淋巴细胞激活亚群里包括B细胞和自然杀伤性细胞广泛表达普并被诱导降低它们的细胞因子活性。PD-1通过与其配体PD-L1（也称为B7-H1和CD274)和PD-L2(也称为B7-DC和CD273）结合传递负性调节信息，抑制T细胞的功能（增值，细胞因子释放，靶细胞裂解）。最近，一个意外的PDL1与CD80之间联系已经被证实，由此CD80在T细胞中的表达作为潜在的受体在PDL1参与传递抑制信号时。 PD-1和其配体在抗肿瘤反应中的重要性已经在小鼠模型中得到证实。事实上，PD-1缺陷老鼠表现为增强抗肿瘤T细胞的反应在固体肿瘤和造血器官肿瘤包括黑色素瘤，这些老鼠可以存活很长，并且肿瘤可以消退。阻断PD-1/PD-L1的通道可以延迟肿瘤的发展。 3.2在免疫逃逸中的角色 在这过去的几年中，我们的组和其他人报告了BTLA和HVEM在肿瘤细胞或它们的微环境中的异常表达。 我们描述了HVEM的表达在一切正常B淋巴细胞和在大多数B细胞恶性肿瘤中。HVEM在B慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）高表达，并且很有意义的是，BTLA通过免疫组化和流式细胞仪检测出在B-CLL中也高表达，比其他B细胞淋巴瘤都高。BTLA和HVEM在CLL细胞中同时表达暗示引发无效自分泌抑制回路。此外，我们也曾经报道了B-CLL细胞高表达PD-1。这些共同的信号分子可能有助于白血病的发病机制。因此，CLL细胞可以使用HVEM，BTLA，PD-1的抑制通路来抑制T细胞的反应，增强他们的生存。 重要的是，当HVEM被认为主要在淋巴细胞表达时，HVEM也被发现在黑色素瘤原位细胞处表达并介导阳性BTLA的T细胞的抑制功能。从50%的患者中得出，转移瘤的25%都呈强和中度阳性HVEM表达，分别地，而剩下的25%患者却弱阳性或阴性HVEM表达。HVEM可能与疾病的预后和黑色素瘤细胞亚群的定义相关。而且，我们研究得出HVEM在广泛的多种多样的实体瘤中高表达（未发表数据）。更值得注意的是，HVEM的触发最初描述去抑制腺癌细胞（HT-29）的增值。 此外，Fourcade et al等人最近发表了在黑色素瘤细胞中上调的PD-1和BTLA抑制了NY-ESO-1特异性CD8+T细胞的扩展和免疫功能。这些细胞部分功能失调，比BTLA-T细胞产生INF-y因子的水平低 。BTLA封锁将促进NY-ESO-1特异性C