专题二常见的细胞信号转导通路课件.pptVIP

专题二 常见的细胞信号转导通路;一、JAK-STAT信号通路;干扰素受体家族，白介素受体家族等。 受体胞外部分为N端，胞内部分为C端、跨膜区。 共同特点：是体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。 受体之间无明显的同源性，只在胞浆近膜区有一段同源区，该区域是其与JAK激酶结合的功能区段。 受体的同源区通常包括两个高度保守的结构，一个是富含脯氨酸的“box1”，另一个是在受体靠近细胞膜处的“box2”，它们是决定细胞因子受体与JAK激酶之间相互偶联的最重要结构。;受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。在发生同源受体二聚化时，只有JAK2被激活；相反，由不同亚基组成的异源受体二聚化，却可以激活多种JAK。一旦被激活，JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物。 ;JAK是一类细胞膜内的非受体型可溶性酪氨酸激酶，分子量120-130KD，只有催化结构域而没有SH2。 JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。;信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription）。 自第一1991年个STAT蛋白Stat1被纯化出来以后，目前已发现STAT家族的七个成员，即STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6，含有734 851个氨基酸不等，分子量约为84-113KD。 所有STAT蛋白分子由7个不同的功能结构域组成：N-端保守序列、螺旋结构域、DNA结合区、连接区域、SH3结构域、SH2结构域、C-端的转录激活区。;N端结构域;N端结构域;N端结构域;二聚化受体激活JAK;JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。 ;最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。 一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4。 ;NF-κB信号通路包括受体、受体近端信号衔接蛋??、 IκB激酶复合物、 IκB蛋白（inhibitory protein of NF- κ B）、 NF-κB二聚体。 通常情况下，细胞质中的NF- κ B与I κ B结合成三聚体复合物，处于失活状态。 很多细胞外刺激信号都可以引起NF-κB信号通路的激活，如TNF-a、白介素IL-1、LPS，以及物理和化学因素如紫外线等。这些细胞外的刺激所产生的胞内早期信号途各不相同，但都可以通过衔接蛋白的传递，最终激活IKK复合物。 ;NF-κB信号通路分为的经典信号通路和非经典信号通路 在NF-κB经典信号通路中， IκB蛋白的降解使NF-κB二聚体得到释放 在NF-κB非经典信号通路中，则是通过P100到P52的加工处理，是信号通路激活;包括七个成员： IκBα、IκBβ、IκBε、IκBζ、Bcl-3、p100、p105。 在细胞质中与NF-κB二聚体结合。 IκB蛋白：存在锚蛋白重复区域（即多个紧密相连的钩状重复序列，每个重复序列含有33个氨基酸;1986年从B淋巴细胞的细胞核提取的转录因子，能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合，促进κ轻链基因表达。 NF-κB属于转录因子Rel家族成员，广泛存在于各种细胞中。目前发现5种：RelA(p65)、RelB、C-Rel、p50/NF-kB1(p50/RelA)和p52/NF-kB2。 每个成员N端都有一个高度保守的Rel同源结构域（RHD），由约300个氨基酸组成，包含结合特异性DNA序列的基序；蛋白二聚化的基序；一个核定位基序。 C末端疏水区域提供NF-κB亚基之间的连接。;在P65、c-Rel和RelB中，存在着转录激活区域-TAD，对基因表达起正向调节的作用。P50、P52不存在转录激活区域，他们的同二聚体可以抑制转录。 NF-κB以二聚体形式存在。在胞浆二聚体NF-κB与IκB结合，在核内二聚体NF-κB与DNA结合;当TNF-a（或炎症因子、LPS、紫外线）等外界刺激时， IκB激酶被磷酸化而激活， 有活性IκB激酶催化IκB磷酸化。 IκB 激酶被激活，IκB蛋白的α亚基的Ser32和Ser36残基和β亚基的Ser19和Ser23残基磷酸化，泛素化。 ;有活性IκB随即从p50/p65/IκB异