纳米硒高效制备关键技术及其生物医药应用-暨南大学科技处.DOCVIP

PAGE 2 - - 2019年度高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术） 公示表（技术发明奖） 项目名称 纳米硒高效制备关键技术及其生物医药应用 推荐单位 （专家） 暨南大学 项目简介 微量元素硒是一种人体必需的重要营养元素，具有广泛的生物学功能，在防治肿瘤等各种慢性疾病中所起的重要作用且已被大量的流行病学、临床前和临床干预研究的结果所验证。但是，如何根据硒的化学特性进行化学形态及剂型改造，是一个重要的科学难题。因此，开展硒的设计合成与纳米制剂改造，对推动硒生物医学领域的发展具有重要意义。在前期工作中，我们设计了多个系列、不同功能化的靶向性纳米硒，深入的阐明其肿瘤选择性、放化疗协同增敏作用及其分子机制。最近，我们还发现，功能化纳米硒可作为高效低毒的肿瘤免疫致敏剂，高效激活肿瘤及其微环境中的免疫细胞，增强其杀肿瘤的持续性。将其与低剂量的X射线放疗相结合，可大大提高肿瘤的整体治疗效果，实现多模态的肿瘤免疫治疗。 (1) 纳米硒的靶向设计与肿瘤多模态诊疗：将功能化纳米硒用于负载常规抗肿瘤药物，解决药物难溶于水、稳定性差及进细胞慢等问题。针对肿瘤细胞膜高表达的靶标，将肿瘤靶向性识别多肽共价结合到纳米硒体系中，构建肿瘤靶向纳米药物，发现可大大提高其对乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的靶向性，降低其毒副作用，同时能有效逆转肿瘤耐药，实现高效低毒。并按照抗肿瘤药物临床前研究开发原则，进行药代动力学分析和毒理学研究，为开发肿瘤靶向纳米药物提供重要的科学依据。 (2) 纳米硒的放疗增敏作用与免疫治疗：基于硒及金属元素的康普顿效应与光电效应，在高能X射线作用下容易产生大量自由基，可有效增强临床用X射线的抗肿瘤效果。通过与其他金属元素的复合，进一步增强对肿瘤的杀伤力，促进肿瘤抗原的释放，有效刺激机体免疫系统识别、攻击和消除肿瘤细胞，防止肿瘤复发，对肿瘤的成功治疗具有重要的意义和应用前景。 (3) 功能化纳米硒的设计合成与生产工艺优化：通过表面化学修饰提高 SeNPs 纳米粒子的分散性质与再加工性能，引入高分叉多糖及多糖-蛋白复合物制备高稳定性的纳米硒，通过化学手段对其进行形貌调控及功能化修饰，以提高 SeNPs 体系的生物利用度、生物相容性及抗肿瘤活性。同时对纳米硒的生产工艺进行优化，目前已在 GMP 车间建设了 300 L 的生产线，满足大生产的需求。 (4) 富硒产业技术的开发与部分产品：本团队通过学科交叉融合，借助产学研的力量，协同创新，与多家医院、企业协同攻关，共同推动了化学药物在生物医药领域的应用、促进相关医学技术的进步及企业的发展，起到良好的社会及经济效益。 经过项目的开展，系统发表 SCI 收录研究论文 20 篇，他引总频次 466 次，4 篇文章被本领域主流刊物当做封面文章发表；申请中国发明专利 8 项、获授权中国发明专利 5 件；培养了一批优秀人才，包括教育部新世纪优秀人才、国家 863 青年科学家、广东省杰青、霍英东青年教师奖及万人计划青年拔尖人才等。培养博士研究生 8 名、硕士研究生 45 名。项目组主要成员获得了广东省科技奖、中华医学科技奖、广州市科技奖、首届中国创新大赛优秀奖、第三届金博奖及第七届国际发明展览会银奖，同时担任了第六届国际硒研讨会主席、第一届国际富硒产业联盟大会主席，极大的推动了硒在生物医药领域的应用，为新型靶向纳米药物的开发做出突破性的贡献。 推广应用 情况 本团队通过学科交叉融合，借助产学研的力量，协同创新，与多家医院、企业协同攻关，共同推动了化学药物在生物医药领域的应用、促进相关医学技术的进步及企业的发展，起到良好的社会及经济效益。 (1) 与暨南大学第一附属医院开展合作，开展含硒金属配合物作为放疗增敏剂增敏肿瘤放射治疗相关研究。利用设计合成的含硒金属配合物对恶性乳腺癌、肝癌、结肠癌等进行放疗化学联合治疗，并深入研究其作用机制。通过筛选优化，系统分析所合成的药物构效关系，得到多个具有良好抗肿瘤活性且有效增敏X射线对肿瘤细胞的损伤的药物和药物前体，为新型药物的开发提供理论基础和带来了重要的社会效益。在影像诊断上，通过PLGA转载金属铁及硒纳米颗粒，连接特异多肤作为肿瘤靶向配体，构建肿瘤靶向诊疗体化的多功能纳米体系，具有良好的活体显像功能，通过特异性高效识别和介导进入肿瘤组织内。用于肿瘤的实时监测，具有良好的应用前景。 (2) 与中山大学附属第三医院开展合作，利用有机金属化合物和功能化纳米硒的合成技术，开展了肿瘤靶向诊断与治疗的相关研究。合成的含硒化学药物增强免疫细胞（如CIK、NK及MSC细胞等）的肿瘤杀伤效果，并可利用核磁共振成像及荧光成像等技术进行精确定位。目前已开展约20位病人的免疫治疗临床前研究，表明含硒化学药物实现良好的免疫治疗协同增敏效果。该项目的完成将具有重大的科学价值和社会效益。 (3)