化学毒物在体内的生物转运--公开课件.ppt

2．微粒体含黄素单加氧酶肝、肾、肺等组织微粒体含一种或几种含黄素单加氧酶(microsomal flavineontaining monoxygenase，FMO)可氧化多种毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子。此酶以黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)为辅酶，需要NADPH和O2。由FMO催化的很多反应也可为P-450催化。 与P-450酶系的不同之处是此酶不能在碳位上催化氧化反应。FMO可催化亲电子的胺氧化生成N-氧化物，催化伯胺氧化生成羟胺和肟。如苯异丙胺、苄达明、氯丙嗪、氯氮平、胍乙啶、丙咪嗪、甲苯丙胺、奥氮平及三苯氧胺等含氮药物，可经FMO进行N-氧化，但大多数情况经细胞色素P-450进行N-氧化。FMO还可氧化含硫的外源化学物(如硫醇、硫醚、硫酮、硫代氨去甲酸盐、甲氰咪呱和舒林酸硫化物)和磷化氢分别生成S-和P-氧化物。肼类化合物、碘化物、硒化物和含硼化合物也是FMO的底物。 经NADPH将 FAD分子还原成FADH2后，氧化性辅助因子 NADP仍结合在酶上，FADH2然后结合氧产生过氧化物(即FAD的4a-氢化过氧化黄素)这种过氧化物相对稳定，可能是因为FMO的活性中心由非亲核性，亲脂性氨基酸残基组成。在外源化学物氧化期间，4a-氢过氧化黄素蛋白转变成4a-羟基黄素蛋白，并将黄素蛋白过氧化物的氧转送到底物上，FMO产生的代谢物是在外源化学物与过氧化物或过酸化物之间反应的产物。与P-450不同，FMO在与底物结合前就与分子氧结合并使之活化。催化循环的最后一步涉及4a-羟基黄素蛋白的脱氢作用，并释放NADP+。因为它是限速反应，且在底物氧化后完成。 3．醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化 (1)醇脱氢酶：醇脱氢酶(ADH)是一种含锌酶，位于胞浆，分布于肝脏(含量最高)、肾脏、肺脏及胃粘膜。人ADH是由两个40kDa亚单位组成二聚体蛋白质，其亚单位有6个不同的基因位点(ADHl-ADH6)编码，它们是a、p、r、π和γ以及第6个亚单位8与或者μ。 ADH依不同的分子分为四类。 I型(α-ADH、β-ADH和r-ADH)主要存在于肝脏和肾上腺等，包括ADHl、ADH2和ADH3，它们是同工酶，催化乙醇及其他短链脂肪醇的氧化过程，吡唑可抑制酶活性。 Ⅱ型(π-ADH)主要表达在肝脏，而在胃的量较低。在肝脏它主要催化长链脂肪醇和芳香醇的氧化，Ⅱ型ADH对乙醇和甲醇的氧化几乎不起作用，且不受吡唑的抑制。 Ⅲ型ADH-(χ-ADH)的底物是长链醇(戊醇和更长)及芳香醇(如肉桂醇)。Ⅲ型ADH是普遍存在于全身组织，包括脑，它在甲醛的解过程在起着重要作用。Ⅱ型和Ⅲ型ADH均不受吡唑的抑制。 Ⅳ型 ADH在成人的肝脏中没有表达，它主要在胃肠道的上部，与慢性乙醇中毒者导致肿瘤有关。其原因是Ⅳ型ADH使乙醇转变成乙醛(乙醛可能导致上胃肠道肿瘤)；乙醇中毒抑制Ⅳ型ADH代谢维生素A的活性，而维生素A在上皮细胞生长和分化中有重要作用。 (2)乙醛脱氢酶：乙醛脱氢酶(ALDH)以NAD+为辅助因子将乙醛氧化成羧酸。几种ALDH酶类涉及醛类化合物的氧化过程，亦具有酯酶的活性。在人体，有12种ALDH基因被鉴定，即 ALDH l-10，SSDH和MMSDH。已在人体证实了ALDH的遗传多态性，在日本人、中国人、韩国人和越南人中约有45％-53％的人因为点突变(Glu487 Ly8487)而缺乏ALDH2的活性。许多亚洲人在饮酒后易产生红晕综合征，其原因是乙醛的迅速堆积，造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。 (3)二氢二醇脱氢酶：除几种羟化类固醇脱氢酶和醛糖还原酶外，醛-酮还原酶(AKR)超家族还包括几种二氢二醇脱氢酶。 (4)钼水解酶(molybdozymes)：醛氧化酶和黄素脱氢酶／黄素氧化酶(XD／XO)为有含钼酶，钼酶的最适底物不是细胞色素P-450的底物。醛氧化酶能氧化许多取代基团如吡咯、吡啶、嘧啶、嘌呤、蝶啶及碘离子。由醛氧化酶催化的外源化学物还原反应需要无氧条件或者有还原性底物，如N-甲基尼古丁胺、2-羟基嘧啶或者苯甲醛的存在。 (5)单胺氧化酶、二胺氧化酶：在肝、肾、肠、神经等组织的线粒体中有单胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，这些酶能使各种胺类氧化脱氨生成醛和氨。单胺氧化酶有两种形式，称为MAO．A和MAO-B。MAO-A主要氧化5-羟色胺，去甲肾上腺素和萘心胺的脱烷基代谢物。Clorgyline可抑制MAO-A的活性。而MAO-B主要氧化β-苯乙胺和苄胺，可受1-司来吉兰的抑制。 MAO-B敲除小鼠在给予MPTP后，未发现黑质纹状体多巴胺神经元的选择性损害，证实此观点。MAO-B是可影响帕金森病易感性的遗传因素之一。 4．过氧化物酶依赖性的共氧化反应 氧化物酶催化的外源化学物生物转化。它包括氢过氧化物的还原和其他底物氧