第六章1抗高血压药09.pptVIP

高血压患者应随时调整药物清晨服药避免“血压晨峰” 在服用减肥药品(食欲抑制剂)人群中，肺动脉高压发病率比普通人群要高25-50倍。 研究认为，吸烟是许多心、脑血管疾病的主要危险因素。统计资料表明，冠心病和高血压病患者中75%有吸烟史。冠心病发病率吸烟者较不吸烟者高3.5倍，病死率前者较后者高6倍，心肌梗塞发病率前者较后者高2至6倍。高血压、高胆固醇及吸烟三项兼具者冠心病发病率增加9至12倍。心血管疾病死亡人数中的30%至40%由吸烟引起，死亡率的增长与吸烟量成正比。 抗高血压药物按其作用机理分类为： 抗交感神经药物 血管扩张药物 作用于肾素血管紧张素系统的药物 *钙离子通道拮抗剂 *利尿药等 一、作用于自主神经系统的药物 α2-肾上腺素能受体激动剂-中枢性降压药 ，例如可乐定(Clonidine)、甲基多巴 (Methyldopa)等。 作用于神经末梢的药物，例如利舍平等； 周围血管扩张药，例如肼屈嗪（hydralazine）等。 神经节阻断药，例如潘必啶等，此类药物降压作用强，但副作用多，一般用于高血压危象，少用。 肾上腺素能受体阻断剂，例如β阻断剂普奈洛尔；α1阻断剂哌唑嗪；α，β阻断剂拉贝洛尔等。 可乐定为中枢α2受体激动剂。可乐定分子结构中，由于胍基上连接着吸电子基团(2,6-二氯苯基)，使其碱性减弱，可乐定的pKa值为8.0（一般胍基的碱性强，pKa13.6），在生理pH下，存在着足够量的未解离的分子形式，能够进入CNS。 此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用 选择性的激动延髓孤束核次级神经元突触后膜的α2-受体和延髓腹外侧的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低,抑制去甲肾上腺素释放,从而导致血压下降 作用特点: 利舍平抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入神经细胞内囊束泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，而被单胺氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张，因而表现出降压作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。利舍平能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。 构效关系 利血平C-15,C-20上的氢和C-17上的甲氧基为α-构型。根据利舍平酸易形成γ-内酯而不发生转向的事实，证明C-16和 C-18的取代基处于同边为-β构型。 在光和热的影响下，利舍平的3β-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平(3-Isoreserpine)。 利舍平的构效关系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基对于其抗高血压活性是至关重要的，将酯键水解或脱甲基其活性均减弱或消失，如分子中的C、D环芳构化活性也消失，将11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。 1. 钾通道调节剂 苯并肽嗪类衍生物 周围血管扩张药 ????肼屈嗪（hydralazine） ????又名肼苯达嗪，常用其盐酸盐。通过扩张小动脉，降低外周阻力使血压下降。 三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Ⅱ Receotor Antagonists) *血管紧张素原是一种α2 球蛋白，分子量为58,000至61,000。血管紧张素原包含了452个氨基酸，主要存在于血浆，它由肝脏不断的合成和分泌。包括糖皮质激素，甲状腺激素，以及血管紧张素Ⅱ在内的大量激素都可刺激血管紧张素原的合成，这种化合物最主要的部分是N-端，特别是Lew10-Val11肽键，肾素可以催化将这个键断开，生成十肽的血管紧张素I(一种非活性十肽)，然后，ACE催化血管紧张素I的Phe8-His9肽键断开，生成了八肽的血管紧张素Ⅱ(一种活性八肽)，氨肽酶能够通过去掉N-端的精氨酸残基，进一步使血管紧张素Ⅱ转化成七肽的血管紧张素Ⅲ，最后，通过羧肽酶、氨肽酶以及肽链内切酶的进一步作用，导致非活性肽片段的生成。 肾素:天冬氨酰蛋白酶 血管紧张素Ⅱ:极强的肽类血管收缩剂,并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放 导致血压上升 -强烈的收缩外周小动脉的作用 -促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量 卡托普利的理化性质： 两种晶形，一种为不稳定的，mp.87~88℃， 另一种为稳定型，熔点较高，mp.105.2~105.9℃。 两个手性中心为S，S构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为[?]25D-127.8° 。在生产过