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母亲的营养状况 出生体重 成年后体重 引言 DOHaD发展历程 胎儿起源假说的提出 20世纪90年代，在经一系列流行病学研究证实后，Barker提出胎儿起源假说，也被称为“Barker” 假说。 Barker DJ. BMJ 1995;311:171-174. Barker理论：宫内营养状态与远期心血管疾病相关；糖尿病母亲发病前后的同胞子代远期代谢异常易感性存在差异。 Barker理论 Barker认为，胚胎时期和1岁以前的营养状况对孩子以后的一生有着深远的影响。 他的研究主要以1930年以前出生在伦敦附近的大约15000孩子为对象。从医疗记录资料统计了这些孩子出生时的体重和1岁以前的体重变化和发育状况，然后追踪调查这些人成年以后的健康状况。这项流行病学调查结果表明出生时体重过低和1岁之前营养不良的孩子（不包括早产的婴儿），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖的危险性比同时期体重和营养正常的孩子高7倍以上。 Barker理论 David Barker提出的成人疾病的胎儿起源这一假说。 假设由于营养不良而产生的胎儿生长限制，对以后疾病的产生以及人体的生理和结构有着长期的影响。在一些胎儿细胞快速分化的重要时期的损伤将会产生永久性的代谢和结构上的改变。在这段时期中，胎儿在短期内适应并抵消营养不良的状况会对长期的健康有着不良的影响。  胎儿期营养不良使成人后慢性疾病风险升高 宫内营养状态与2型糖尿病 胎儿对抗营养不良的一个适应方法是对内分泌及激素的调节。胰岛素在胎儿生长过程中有着重要的角色，作为适应的一部分，胎儿的胰岛素的产生及功能的改变可能会在以后引发2型糖尿病。  Hertfordshire的研究最早报道了低出生体重与2型糖尿病的关系，他们研究了370位出生于1911到1930年间59到70岁的男性, 出生体重为5.5磅的比9.5磅人群的2型糖尿病高出了三倍。此外，当出生体重大于4.5kg时，2型糖尿病的发病率也会提高。  低出生体重儿与巨大儿发生糖尿病的风险大 年龄组 2型糖尿病发病率% Diabetes Care 1999;22:944–950 宫内营养状态与胰岛素抵抗 Barker 与Hertfordshirer早期的研究报道了407位年龄在59到70岁之间的男女，他们有低出生体重发病率升高，胰岛素抵抗的发病率升高，二者相关。 在荷兰饥荒时出生的男女与前一年或后一年出生的比较，他们餐后2小时血糖、空腹胰岛素及餐后2小时胰岛素水平均显著升高。因此，胎儿的营养不良会导致胰岛素抵抗和2型糖尿病发病率升高。 子代个体的恶性循环 暴露于孕期肥胖及宫内高血糖环境 改变胎儿生长及代谢状态 导致其子代脂肪蓄积增高 女性子代肥胖，成年受孕，形成恶性循环 健康和疾病发育起源(DoHaD)假说 以上这些研究说明，哺乳动物出生前和出生后发育的关键阶段，对一些发育途径有影响，可诱导代谢作用发生永久性变化，可诱导慢性病易感性。 成人疾病起源的DOHaD概念 Life course approach to disease DoHaD理论基础 表观遗传学 表观遗传学是研究DNA序列未变化的情况下基因活性发生可遗传变化的学科 允许一个基因型能够有多个表型可影响基因表达，但不改变遗传密码 表观遗传过程主要包括： DNA甲基化 组蛋白修饰：乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化 微小RNA 这2只小鼠在遗传上相同，但在妊娠期间， 2只小鼠妈妈的饮食不同。 Work from the Jirtle laboratory, Duke University 发育可塑性由表观遗传所介导对母体营养敏感 可塑窗口期从孕前直到断奶 表观遗传与疾病 癌症 甲基化是造成肿瘤抑制基因失活最常见的机制。 发育异常 Angelman综合征 Beckwith Wiedermann综合征 散发性Prader willi综合征 Rett综合征 精神障碍 如精神分裂症和双相障碍 慢性病? 如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血压 孕期限制蛋白质摄入是否可影响基因的表观遗传调控? Br J Nutr. 2007;97(3):435-9 Br J Nutr. 2007;97(3):435-9 限制蛋白质饮食可诱导表观遗传调控发生变化 限制母体的蛋白质摄入量影响子代的表型 低蛋白饮食与慢性代谢性疾病的关系 早期发育与表观遗传 临床启示 出生时表观遗传状态可以预期后期表型结果。 对一些候选基因，甲基化作用可以很大程度上解释后期表型的差异。 出生时表观遗传状态与发育过程中营养状态有关。 孕期干预的可能性。 23 小 结 早期发育模式与日后发生非传染性疾病的危险性密切相关。 低出生体重儿在青春期或成年后